Beam Therapeutics Inc. gab neue präklinische Daten zu seinem Konditionierungsansatz Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion (ESCAPE) bekannt, der darauf abzielt, die mit den derzeit verfügbaren Konditionierungsschemata verbundenen Toxizitätsprobleme zu überwinden. Beam treibt ESCAPE als Teil seiner langfristigen Strategie voran, um den breiten Zugang zu Base-Editing-Behandlungen für Patienten mit Sichelzellkrankheit (SCD) und anderen hämatologischen Erkrankungen zu unterstützen. oWave 2o dieser Strategie konzentriert sich auf die Verbesserung der Sicherheit und Verträglichkeit von Konditionierungsregimen, einer erforderlichen Vorbehandlung für Patienten, die eine Ex-vivo-Gen-Editing-Behandlung durch autologe Transplantation erhalten, die mit einer Behandlung für SCD durch Multiplex-Base-Editing verbunden werden kann.

Beam treibt derzeit zwei ESCAPE-Programme voran: oESCAPE-1o und oESCAPE-2.o Bei beiden Strategien werden hämatopoetische Stammzellen (HSCs) multiplex-editiert, um Punktmutationen im CD117-Gen und einen therapeutischen Edit für die Behandlung von SCD zu erzeugen. Der Base-Edit an CD117, einem gut kategorisierten Konditionierungsziel, führt zu Aminosäuresubstitutionen und soll es diesen HSZ ermöglichen, sich der Eliminierung durch den Konditionierungsantikörper zu entziehen. ESCAPE-1 wurde entwickelt, um einen therapeutischen Edit für SCD am HGB1/2-Gen zu induzieren, um die Hochregulierung von fetalem Hämoglobin zu ermöglichen, während ESCAPE-2 den therapeutischen HbG-Makassar-Edit installieren soll.

Die ESCAPE-Strategie von Beam soll es dem konditionierenden Antikörper ermöglichen, nicht editierte Wirtszellen selektiv zu entfernen, während Zellen, die den CD117-Edit enthalten, in Anwesenheit des Antikörpers eindringen und sich vermehren können. ESCAPE-1 Datenzusammenfassung: ESCAPE-1 besteht aus Multiplex-Basen-editierten HSCs, die einen therapeutischen Edit für SCD am HGB1/2-Gen und einen zusätzlichen Edit an CD117 enthalten. Zu den vorzustellenden Ergebnissen gehören die ersten In-vivo-Daten für das Programm, die auf den Anfang des Jahres veröffentlichten Daten aufbauen, die zeigen, dass ESCAPE-Antikörper an das Wildtyp-CD117 binden und die Bindung seines Liganden blockieren.

Darüber hinaus führten die ESCAPE-Antikörper zu einer Verarmung an nicht-editierten Zellen, während sie für editierte Zellen angereichert wurden. Außerdem zeigen die heutigen Daten: Die CD117-Varianten von Beam funktionierten in Proliferations-, Differenzierungs-, Lebensfähigkeits- und Phosphorylierungs-Assays in vitro vergleichbar mit der Wildtyp-Form, was die Annahme stützt, dass der Edit die biologische Funktion von CD117 nicht verändert. CD117-basierte humane CD34+ HSCs führten in einem Mausmodell zu einer Rekonstitution von mehreren Zelllinien, die mit der von uneditierten HSCs vergleichbar ist, was darauf hindeutet, dass die Zellen ihr stammähnliches Transplantationspotenzial behalten haben.

Fc-entwickeltes mAb-7 (monoklonaler Anti-CD117-Antikörper) löste in vitro keine Mastzelldegranulation aus? Die Multiplexierung von CD117 sgRNA mit therapeutischen sgRNAs (z.B. HBG1/2) mit einem einzigen Adenin-Basen-Editor führte zu einer mehr als 85%igen A-zu-G-Editierung von CD117 in HSCs, die auch den therapeutischen Edit enthalten. HSZ mit Multiplex-Basen-Editierung entgingen den mAb-vermittelten Effekten und der Blockierung von CD117-Liganden, so dass sie der Depletion in vitro?

und in vivo. mAb-7 dezimierte selektiv uneditierte Zellen aus dem Knochenmark von Mäusen, die mit einer 1:1-Mischung aus uneditierten und editierten HSZ transplantiert wurden. ESCAPE-2 Datenzusammenfassung: In ESCAPE-2 untersuchten Beam-Wissenschaftler zwei Adeninbasen-Editoren sgRNAs, die den therapeutischen HbG-Makassar-Edit und einen Edit in CD117 installieren konnten, der mit dem zuvor für ESCAPE-1 entwickelten konditionierenden mAb (omAb-7o) kompatibel war. In präklinischen Studien zeigte Beam's ESCAPE-2 Strategie ein hocheffizientes Base Editing von CD117 der HSCs und günstige mAb-Eigenschaften in vitro.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass primäre humane HSZ, die das veränderte Epitop tragen, der Abreicherung durch Blockierung der CD117-Ligandenbindung durch ein hochspezifisches und starkes mAb in vitro wirksam entgehen können. Erste biologische In-vitro-Bewertungen der Rezeptorfunktion deuten darauf hin, dass das veränderte CD117-Epitop mit einer normalen Funktion vereinbar ist. Während der Postersitzung wird Beam auch zusätzliche In-vivo-Daten zu ESCAPE-2 präsentieren, die die weitere Entwicklung und Bewertung des Produkts unterstützen.