Atea Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass neue Daten zu Bemnifosbuvir (AT-527) in der von Experten begutachteten Fachzeitschrift Nature Communications in einem Artikel mit dem Titel “A dual mechanism of action of AT-527 against SARS-CoV-2 polymerase veröffentlicht wurden.Die veröffentlichten Daten zeigen, dass Bemnifosbuvir’s einzigartiger Wirkmechanismus mit dualen Zielen, bestehend aus Kettenterminierung (RdRp) und Nukleotityltransferase (NiRAN)-Hemmung, das Potenzial hat, eine hohe Resistenzbarriere mit breiter antiviraler Aktivität über alle betroffenen SARS-CoV-2-Varianten hinweg zu schaffen. Bemnifosbuvir ist ein oral verabreichter, nicht mutagener, direkt wirkender antiviraler Wirkstoff, der aus der Purinnukleotid-Prodrug-Plattform von Atea stammt. In klinischen Studien der Phase 2 hat Bemnifosbuvir bei Hochrisikopatienten mit COVID-19 eine schnelle und anhaltende antivirale Wirkung gezeigt und sich als allgemein sicher und gut verträglich erwiesen. Bemnifosbuvir zielt auf die SARS-CoV-2-RNA-Polymerase (nsp12) ab, ein hochkonserviertes Gen, das sich bei der Mutation des Virus und dem Auftauchen neuer Varianten wahrscheinlich nicht verändern wird. Dieses Gen ist sowohl für die Replikation als auch für die Transkription von SARS-CoV-2 verantwortlich. Die Hemmung der RNA-Polymerase hat in vitro gezeigt, dass sie die Produktion des Coronavirus wirksam blockiert. Darüber hinaus bestätigen In-vitro-Daten, dass Bemnifosbuvir gegen alle getesteten bedenklichen oder interessanten Varianten wirksam ist. Die SARS-CoV-2 nsp12 RNA-Polymerase hat zwei funktionelle Domänen, die bekannte C-terminale RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) und die bisher nicht charakterisierte N-terminale Nidovirus RdRp-assoziierte NiRAN. Um den Wirkmechanismus von Bemnifosbuvir näher zu beschreiben, erhielten die Forscher eine 2,9 Å Kryo-EM-Struktur von nsp12 mit seinen Kofaktoren nsp7 und nsp8, einer RNA-Vorlage und AT-9010, dem aktiven Triphosphat-Metaboliten von Bemnifosbuvir. Diese neuen Daten zeigen, dass der SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-(nsp8)2-Transkriptionskomplex für die minimale Replikation zwei für das Viruswachstum wesentliche Reaktionen fördern kann: das Aufpfropfen von Nukleotiden auf die viralen Proteine nsp8 und nsp9 mit Hilfe der NiRAN-Domäne und die De-novo-Synthese von Dinukleotid-Primern durch RdRp auf eine NiRAN-unabhängige Weise. Beide Wege werden durch AT-9010, den Triphosphat-Metaboliten von Bemnifosbuvir, gehemmt, was den einzigartigen dualen Wirkmechanismus von Bemnifosbuvir für die Behandlung von COVID-19 unterstützt.