Ascletis Pharma Inc. gab die Verabreichung des ersten Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit ASC42 für die Indikation chronische Hepatitis B (CHB) bekannt. Bei der klinischen Phase-II-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05107778) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, einfach verblindete, placebokontrollierte Studie in China zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von ASC42-Tabletten in Kombination mit Entecavir und pegyliertem Interferon-a-2a (PEG-IFN-a-2a) bei Patienten mit chronischer Hepatitis B. Etwa 45 CHB-Patienten werden in die Studie aufgenommen und erhalten ASC42-Tabletten (10mg oder 15mg) oder ein entsprechendes Placebo einmal täglich oral in Kombination mit Entecavir (0.5mg, einmal täglich oral) und PEG-IFN-a-2a (180µg, einmal wöchentlich subkutane Injektion) über 12 Wochen erhalten. Während der 12-wöchigen Interventionsphase und der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase wird die Veränderung des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) und der prägenomischen RNA (pgRNA) des Hepatitis-B-Virus (HBV) gegenüber dem Ausgangswert gemessen. ASC42 ist ein intern entwickelter, selektiver, potenter Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Agonist mit dem besten Potenzial seiner Klasse. Die US-amerikanische Phase-I-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04679129) zu ASC42 zeigte, dass während der 14-tägigen Behandlung mit der einmal täglich verabreichten humantherapeutischen Dosis von 15 mg kein Juckreiz beobachtet wurde und die LDC-C-Werte im Normalbereich blieben, während der FXR-Target-Engagement-Biomarker Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19) um 1.780 % anstieg und 7a-Hydroxy-4-Cholesten-3-on (C4) am Tag 14 um 91 % abnahm. Als FXR-Agonist hat ASC42 einen einzigartigen Wirkmechanismus gegen HBV: ASC42 hemmt die Transkription von kovalent geschlossener zirkulärer HBV-DNA (cccDNA) in HBV-RNA, die wiederum die Translation von HBV-RNA in HBsAg hemmt. ASC42 kann auch die Stabilität von HBV-cccDNA verringern. Sowohl in vitro-Studien mit primären menschlichen Hepatozyten (PHH) als auch in vivo-Studien mit AAV/HBV-Mäusen zeigten, dass ASC42 das HBsAg und die pgRNA im Serum signifikant hemmt, was darauf hindeutet, dass ASC42 therapeutisches Potenzial zur funktionellen Heilung von CHB besitzt. CHB stellt nach wie vor einen erheblichen, weltweit ungedeckten medizinischen Bedarf dar, da etwa 86 Millionen Menschen in China und 1,59 Millionen Menschen in den USA mit HBV infiziert sind. Nucleot(s)ide-Analoga (NA) hemmen nur die reverse Transkription von HBV-RNA in HBV-DNA und nicht die Transkription von HBV-cccDNA in HBV-RNA, haben also keine hemmende Wirkung auf HBsAg.