Akouos, Inc. hat bekannt gegeben, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den Antrag für ein neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) genehmigt hat, um eine klinische Phase 1/2-Studie mit AK-OTOF, einer Gentherapie zur Behandlung von Patienten mit OTOF-vermittelter Schwerhörigkeit, zu beginnen, die erstmals beim Menschen durchgeführt wird. Derzeit gibt es keine zugelassenen pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit OTOF-vermittelter Schwerhörigkeit, einer Form der Schallempfindungsschwerhörigkeit, die durch Mutationen im OTOF-Gen verursacht wird. OTOF-vermittelte Schwerhörigkeit ist eine Form der Schallempfindungsschwerhörigkeit, die durch Mutationen im Otoferlin-Gen verursacht wird. Das Otoferlin-Gen kodiert für ein Protein, das die inneren Haarzellen der Cochlea in die Lage versetzt, als Reaktion auf die Stimulation durch Schall Neurotransmitter-Vesikel freizusetzen, die die Hörneuronen aktivieren.

Menschen mit OTOF-vermittelter Schwerhörigkeit haben einen beidseitigen Hörverlust, der typischerweise schwer bis hochgradig und angeboren ist und von Geburt an eine fehlende oder stark abnorme Hörstammreaktion (ABR) aufweist. In den Vereinigten Staaten und Europa sind etwa 20.000 Menschen betroffen. Im April 2021 gewährte die FDA sowohl den Orphan Drug Designation als auch den Rare Pediatric Disease Designation für AK-OTOF.

AK-OTOF ist eine duale Gentherapie auf der Basis von AAV-Vektoren zur Behandlung von Patienten mit OTOF-vermittelter Schwerhörigkeit, indem Transgene, die für OTOF kodieren, in die inneren Haarzellen (IHCs) der Cochlea eingebracht werden. Eine einmalige, unilaterale intracochleäre Verabreichung von AK-OTOF soll zur Expression eines normalen funktionellen Otoferlin-Proteins in voller Länge in den IHCs führen, was das Potenzial hat, die Hörfunktion wiederherzustellen. Das Voranschreiten von AK-OTOF in die klinische Entwicklung wird durch nicht-klinische Daten unterstützt, die zeigen, dass die Verabreichung von AK-OTOF in Otof-Knockout-Mäusen zu einer dauerhaften Expression des menschlichen Otoferlin-Proteins führt, die für eine nachhaltige Wiederherstellung der Hörfunktion ausreicht, wie durch übersetzungsrelevante ABR-Bewertungen festgestellt wurde.

Sowohl bei Mäusen als auch bei nicht-menschlichen Primaten war AK-OTOF systemisch und lokal gut verträglich, und es wurden keine unerwünschten Wirkungen in der klinischen Pathologie, der Otopathologie, der systemischen Histopathologie oder der Hör- oder Cochlea-Funktion beobachtet. Die klinische Studie der Phase 1/2 ist darauf ausgelegt, die Sicherheit und Verträglichkeit von AK-OTOF in ansteigenden Dosen zu untersuchen, die einseitig an Studienteilnehmer mit OTOF-vermitteltem Hörverlust verabreicht werden. Außerdem soll die Wirksamkeit anhand klinischer Messwerte wie ABR, einem objektiven, klinisch akzeptierten Endpunkt, bewertet werden. In Anbetracht des frühen Auftretens schwerwiegender Manifestationen sowie der Notwendigkeit eines rechtzeitigen Eingreifens aufgrund anatomischer und entwicklungsbezogener Erwägungen kommen nur pädiatrische Teilnehmer für die klinische Studie in Frage.

Auf der Grundlage der Interaktionen mit der FDA während der 30-tägigen IND-Prüfung geht das Unternehmen davon aus, dass die ersten beiden Teilnehmer zum Zeitpunkt der Verabreichung sieben Jahre alt sein werden und die nachfolgenden Teilnehmer zwei Jahre alt sein werden. Das Unternehmen plant, im Laufe des Jahres einen aktuellen Bericht über den Beginn der klinischen Studie für AK-OTOF vorzulegen.