GNW-News: Actelion erhält positive Beurteilung des CHMP zu Uptravi (Selexipag) für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Actelion erhält positive Beurteilung des CHMP zu Uptravi (Selexipag) für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

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Actelion erhält positive Beurteilung des CHMP zu Uptravi (Selexipag) für die

Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

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Source: Globenewswire

* Finaler Entscheid der Europäischen Kommission innerhalb der nächsten 67 Tage

erwartet

ALLSCHWIL, SCHWEIZ - 29. Januar 2016 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt,

dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP - Comittee for Medicinal Products

for Human Use), der wissenschaftliche Ausschuss der Europäischen

Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency), eine positive Beurteilung

zum Einsatz des oral aktiven, selektiven IP-Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten

Uptravi (Selexipag) abgegeben hat. Uptravi (Selexipag) war ursprünglich von

Nippon Shinyaku zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH)

entdeckt und synthetisiert worden.

Das CHMP empfahl der Europäischen Kommission die Zulassung von Uptravi für die

Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei erwachsenen

Patienten in den WHO-Funktionsklassen (FC) II bis III. Uptravi kann entweder als

Kombinationstherapie bei Patienten angewendet werden, die unzureichend auf die

Behandlung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem

Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor (PDE-5i) ansprechen, oder als Monotherapie bei

solchen Patienten, für die diese Therapien nicht geeignet sind. Die Wirksamkeit

von Uptravi wurde in einer PAH-Population nachgewiesen, die an idiopathischer

oder erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen oder an PAH

in Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler erkrankt waren.

Die positive Meinung des CHMP beruht teilweise auf den im Rahmen der GRIPHON-

Studie erhobenen Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit. GRIPHON war eine

langfristig angelegte Studie der Phase III bei PAH-Patienten mit Symptomen der

WHO-Funktionsklassen I-IV. Die Patienten waren mit Uptravi in Kombination mit

einem ERA, einem PDE-5i, einem ERA zusammen mit einem PDE-5i oder mit Uptravi

als Monotherapie behandelt worden. Die Patienten litten an idiopathischer oder

erblich bedingter PAH (58%), PAH infolge einer Bindegewebserkrankung (29%) oder

PAH aufgrund angeborener Herzkrankheit mit Shunts-Korrektur (10%).

Marius Hoeper, ein Mitglied des Lenkungsausschusses von GRIPHON, kommentierte:

"Der Prostazyklin-Signalweg ist einer der grundlegenden Angriffspunkte für die

Behandlung der PAH. Bisher wurde dieser Signalweg aber wegen der für Patienten

und deren Betreuer äusserst beschwerlichen Verabreichungsmethode der

existierenden Prostazyklin-Therapien zu wenig genutzt. Mit der positiven Meinung

des CHMP rückt die Zulassung von Uptravi (Selexipag) durch die EMA ein ganzes

Stück näher. Dies bedeutet, dass eine wirksame orale Therapie mit hervorragenden

Ergebnissen in Bezug auf den langfristigen klinischen Nutzen in greifbarer

Reichweite ist."

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer langfristig angelegten, plazebo-

kontrollierten  Studie der Phase III untersucht, an der 1.156 Patienten mit

symptomatischer PAH teilnahmen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug

für Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen),

gegenüber 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) für Patienten unter Placebo. Die

Expositionszeit für Selexipag betrug 4,2 Jahre.

Zu den häufigsten in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Uptravi

berichteten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und

Erbrechen,  Kieferschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten,

Gelenkschmerzen und Hautrötungen. Diese Nebenwirkungen traten häufiger in der

Titrierungsphase auf. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, erklärte: "Wir sind

äusserst erfreut über die heute veröffentlichte positive Stellungnahme des CHMP,

die unmittelbar auf die Zulassung in den USA und Kanada folgt. Wir glauben, dass

Uptravi die Langzeitperspektive für PAH-Patienten bedeutend verbessern kann.

Uptravi wird die Behandlung über den Prostazyklin-Signalweg einer weitaus

grösseren Zahl von Patienten öffnen, sobald die Zulassung durch die EU-

Kommission erfolgt ist."

Eine positive Stellungnahme des CHMP ist eine der letzten Schritte auf dem Weg

zur Zulassung durch die Europäische Kommission. Die endgültige Entscheidung der

Europäischen Kommission wird für Anfang April 2016 erwartet.

ÜBER DIE ERGEBNISSE DER GRIPHON-STUDIE

GRIPHON war eine weltweit durchgeführte Phase-III-Langzeitstudie, in deren

Rahmen 1.156 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4,2 Jahren behandelt

wurden. Die GRIPHON-Studie, in der mehr als 80% der Patienten bereits

spezifische PAH-Therapien erhielten, zeigte mit Selexipag eine Verringerung des

Risikos des primären kombinierten Endpunkts um 40% (p<0,0001) gegenüber Placebo.

Der Nutzen von Selexipag zeigte sich konsistent über alle vorab definierten

Untergruppen von Patienten hinweg, in die sie beispielsweise nach

Krankheitsätiologie, Funktionsklasse und PAH-Grundtherapie eingeteilt worden

waren. Dies schloss auch Patienten ein, die vor Studienbeginn bereits mit einer

Kombination aus einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor behandelt wurden.

Die Titrierung von Selexipag auf eine individualisierte Erhaltungsdosis

entsprechend der Verträglichkeit erwies sich über das getestete

Dosierungsspektrum hinweg als wirksam im Hinblick auf die langfristigen

Ergebnisse. In der GRIPHON-Studie begann die Dosierung bei 200 Mikrogramm (mcg)

zweimal täglich (b.i.d.) und wurde schrittweise wöchentlich um 200 mcg bis zu

einem Maximum von täglich 1600 mcg b.i.d. erhöht. Nach Titrierung der höchsten

verträglichen Dosis ergab sich ein konsistenter Nutzen über die zuvor

festgelegten Gruppen mit tiefer (200, 400 mcg b.i.d.), mittlerer (600,

800, 1.000 mcg b.i.d.) und hoher Dosis (1.200, 1.400, 1.600 mcg b.i.d.) hinweg.

ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER:

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG

Im Dezember 2014 reichte Actelion die Zulassungsunterlagen für Selexipag sowohl

bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA als auch bei der europäischen

Zulassungsbehörde EMA ein. Die FDA erteilte die Zulassung am 21. Dezember 2015.

Die Bewilligung durch Health Canada erfolgte am 21. Januar 2016.

Registrierungsdossiers an andere Gesundheitsbehörden werden fortlaufend

eingereicht; derzeit werden die Unterlagen in Australien, Japan, Neuseeland,

Südkorea, der Schweiz, Taiwan und der Türkei geprüft.

ÜBER UPTRAVI(®) (SELEXIPAG) [2-7]

Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und

synthetisiert, ist ein wirksamer, selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in

Tablettenform.

Uptravi und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-

Rezeptor (auch als IP-Rezeptor bezeichnet). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf

wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den

IP-Rezeptor und verhindert damit eine Erweiterung der Gefässe sowie die

Proliferation glatter Muskelzellen in den Gefässen.

ÜBER DIE GRIPHON-STUDIE (1)

GRIPHON (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary

arterial HypertensiON, Prostazyklin (PGI2)-Rezeptor-Agonist gegen pulmonale

arterielle Hypertonie) war eine randomisierte, multizentrische, doppelt

verblindete, placebo-kontrollierte Studie, mit der die langfristige Wirksamkeit

und Sicherheit von oral verabreichtem Selexipag an PAH-Patienten untersucht

wurde.

Die GRIPHON-Studie war die bislang grösste auf klinische Ereignisse

ausgerichtete, randomisierte PAH-Kontrollstudie. Sie umfasste 1.156 Patienten an

181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa und dem asiatisch-

pazifischen Raum. Die Patienten erhielten zweimal täglich entweder Selexipag

oder Plazebo - dies nach Bedarf entweder zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie

mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem

Phosphodiesterase-5-Inhibitor, wenn sie vor Studienbeginn wenigstens 3 Monate

lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu Studienbeginn

erhielten 80% der Patienten eine oral verabreichte spezifische PAH-Therapie:

entweder einen ERA oder einen PDE-5-Inhibitor oder eine Kombination von beiden.

Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie

sollte gezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten

eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Placebo verlängert.

Zudem sollte die Sicherheit bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle von den

Studienleitern berichteten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisse wurden von einer,

gegenüber der Behandlung verblindeten, dreiköpfigen Kommission, dem Critical

Event Committee, begutachtet.

ÜBER SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT IN DER GRIPHON-STUDIE

Insgesamt brachen 41 (7,1%) Patienten in der Placebo-Gruppe und 82 (14,3%) in

der Selexipag-Gruppe die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung

vorzeitig ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Selexipag-Gruppe zum

Abbruch der Behandlung führten (>1% Unterscheid zwischen Selexipag und Placebo)

waren Kopfschmerzen (3,3%), Diarrhoe (2,3%) und Übelkeit (1,7%). Bei acht mit

Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, die bei

einem Patienten zum Abbruch der Behandlung führte. Weniger schwere

Nebenwirkungen wurden häufiger in der Selexipag- als in der Placebo-Gruppe

verzeichnet (>1% Unterschied zwischen Selexipag und Placebo). Prostazyklin-

typische Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf, in der sie

als Richtwerte zur Festlegung der individuell höchsten verträglichen Dosis

dienten.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [7]

Der Prostazyklin-Signalweg (Pathway) ist einer der am besten charakterisierten

Signalwege in der Pathophysiologie und Behandlung von PAH. Prostazyklin ist ein

Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere

vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert.

Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und

unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei bestimmten Erkrankungen ist die

Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt, wodurch

beispielsweise die schädlichen Effekte von im Übermass ausgeschüttetem

Endothelin oder Thromboxan dominieren.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche

Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und

Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind

unspezifisch und reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten

normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender

Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer

verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören

die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge

Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das

Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von

Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,

die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)

ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline

und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich

die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der

Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten

Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit

und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten

klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische

Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

ÜBER DIE ALLIANZ VON ACTELION UND NIPPON SHINYAKU

Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite

Lizenzvereinbarung zur exklusiven Zusammenarbeit in Bezug auf Selexipag, den

ersten oral verfügbaren, selektiven IP-Rezeptor-Agonisten für Patienten, die

unter PAH leiden. Dieser Wirkstoff war ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt

und synthetisiert worden. Actelion ist für die globale Entwicklung und

Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans verantwortlich, während beide

Unternehmen den Wirkstoff in Japan gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten

werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage des Fortschreitens der

Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele Meilenstein- und

Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.

ÜBER MARIUS HOEPER

Dr. Marius M. Hoeper erhielt seine Ausbildung an der Medizinischen Hochschule

Hannover, wo er sich auf Atemwegserkrankungen und Intensivmedizin

spezialisierte. 1992 erhielt er ein Stipendium der Deutschen

Forschungsgemeinschaft für einen zweijährigen Postdoc-Aufenthalt an der

University of Colorado in Denver, USA. Danach kehrte er an die Medizinische

Hochschule Hannover zurück, wo er die Position eines Oberarztes in der Abteilung

Pneumologie innehat. Er ist verantwortlich für das Pulmonale Hypertonie-

Programm  und amtierender Oberarzt der interdisziplinären Intensivstation. Der

Schwerpunkt seines wissenschaftlichen Interesses liegt auf dem Gebiet der

pulmonalen Hypertonie, wo er mehr als 200 wissenschaftliche Arbeiten publiziert

hat. Ausserdem fungiert Professor Hoeper regelmässig als Gutachter bei

bedeutenden medizinischen Fachzeitschriften auf dem Gebiet der pulmonalen

Hypertonie. Er ist Mitglied der Redaktionsleitung des American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine, Mitherausgeber des European Respiratory

Journal, leitender Redakteur des Journal of Heart and Lung Transplantation und

Redakteur für den Bereich Pulmonale Hypertonie des Journal of the American

College of Cardiology (JACC).

Professor Hoeper war Mitglied des Arbeitskreises des 3. PAH World Symposiums in

Venedig  (2003), Vorsitzender des Arbeitskreises des 4. PAH World Symposiums in

Dana Point (2008) und des 5. PAH World Symposiums in Nizza (2013). Er war Autor

und verantwortlicher Redakteur der 2009 herausgegebenen europäischen Leitlinien

zur Diagnose und Therapie der pulmonalen Hypertonie. Ausserdem ist er Hauptautor

der 2015 herausgegebenen Europäischen Leitlinien zur Behandlung der pulmonalen

Hypertonie. 2014 erhielt Professor Hoeper den bedeutenden Lifetime Achievement

Award für pulmonale arterielle Hypertonie der Europäischen Gesellschaft für

Atemwegserkrankungen.

Literaturhinweis

1. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial

Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33.

2. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor

agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique

relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J

Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.

3. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-

(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting

prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther

2007;322(3):1181-1188

4. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin

receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J.

Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698.

Web: 20 Aug 2015.

5. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that

does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.

6. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs

in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.

7. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N.

Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of

pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.

8. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients

with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

NIPPON SHINYAKU

Mehr Informationen zu Nippon Shinyaku sind verfügbar unter:

http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf

die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für

Krankheiten mit hohem medizinischen Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie

(PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalativen und

intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das

gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich

zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe

von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-

Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei

Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-

Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400

engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,

darunter Europa, die Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der

Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Teil des Blue-Chip-Index

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