Vaccinex, Inc. gab bekannt, dass der letzte Patient seine letzte Visite in der randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit mit Pepinemab abgeschlossen hat. Was können wir von dieser Studie erwarten? Wissenschaftler von Vaccinex entdeckten und veröffentlichten, dass SEMA4D, ein Molekül, das an hochaffine Plexin-B1-Rezeptoren bindet, die vorwiegend auf Astrozyten im Gehirn exprimiert werden, auf gestressten oder geschädigten Neuronen während des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit (AD) hochreguliert wird.

Astrozyten, Schlüsselzellen des Gehirns, die die Gesundheit und Funktion der Neuronen unterstützen, verändern ihre Morphologie und Genexpression erheblich, wenn SEMA4D an ihre Plexin-B1-Rezeptoren bindet. Infolgedessen wechseln sie von ihren normalen unterstützenden Funktionen zu einer neurotoxischen Entzündungsaktivität, von der man annimmt, dass sie das Fortschreiten von Alzheimer beschleunigt und verschlimmert. Die Hypothese des Unternehmens, die in der SIGNAL-AD-Studie getestet wird, ist, dass die Behandlung mit dem Antikörper Pepinemab die Signalübertragung durch SEMA4D blockieren und einige oder alle schädlichen Folgen der Astrozytenaktivierung verhindern kann.

Das Unternehmen hat bereits früher berichtet, dass die Antikörperblockade von SEMA4D gesunde Astrozytenfunktionen zu schützen und wiederherzustellen scheint und das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit Chorea Huntington durch verschiedene Maßnahmen verlangsamt oder verhindert. Zu den wichtigsten Ergebnissen der SIGNAL-AD-Studie gehören die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Auswirkungen der Pepinemab-Behandlung auf die Stoffwechselaktivität des Gehirns, die mittels FDG-PET nachgewiesen wird, und auf die Astrozytenreaktivität, die sich in den Plasmaspiegeln des glialen fibrillären sauren Proteins (GFAP) widerspiegelt, einem Molekül, von dem bekannt ist, dass es von reaktiven Astrozyten ins Blut abgegeben wird. Zusammen sind dies wichtige Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit.

Die Ablagerung von Aß-Amyloid im Gehirn gilt als das früheste bekannte Ereignis in der pathologischen Kaskade, die zu Alzheimer führt. Es wird angenommen, dass Aß-Aggregate eine Reihe von Folgeereignissen auslösen, darunter die Reaktivität von Astrozyten und die Bildung von toxischen Tau-Tangles in Neuronen, die als Haupttreiber der Neurodegeneration gelten. Dementsprechend werden zu den sekundären Endpunkten auch die Plasmaspiegel des phosphorylierten Tau-Peptids (p-tau 217) gehören, ein Biomarker, der bei der Bildung von Tau-Tangles in Neuronen ins Blut abgegeben wird.

Darüber hinaus werden mehrere validierte kognitive Skalen als explorative Endpunkte eingesetzt, um mögliche Behandlungseffekte auf den kognitiven Abbau, das wichtigste klinische Symptom von Alzheimer, zu bewerten. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass die Prävalenz von Alzheimer (allein in den USA wurden 6 Millionen Menschen mit Alzheimer diagnostiziert) und die derzeitigen Bedenken hinsichtlich der Grenzen der Behandlung mit Anti-Aß-Amyloid-Antikörpern wie Leqembi (Eisai und Biogen) und Donanemab (Eli Lilly) Pepinemab im Falle einer Zulassung als potenzielle Behandlungsalternative oder möglicherweise in Kombination mit Anti-Aß attraktiv machen könnten, um den Nutzen für die Patienten zu erhöhen. Pepinemab wurde in klinischen Studien, an denen insgesamt mehr als 600 Patienten teilgenommen haben, bisher gut vertragen.

Die SIGNAL-AD-Studie wurde zum Teil durch zwei Investitionen der Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF) in Höhe von insgesamt 4,75 Millionen Dollar und durch einen Zuschuss von 0,75 Millionen Dollar von der Alzheimer's Association finanziert. Pepinemab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der SEMA4D blockieren soll. SEMA4D kann an Plexin-B1-Rezeptoren binden und so den Zusammenbruch des Aktin-Zytoskeletts in den Zellen auslösen, was zum Verlust der homöostatischen Funktionen von Astrozyten und anderen Gliazellen im Gehirn und von dendritischen Zellen im Immungewebe führt. Pepinemab scheint in mehreren klinischen Studien bei verschiedenen neurologischen und Krebsindikationen gut verträglich zu sein und ein günstiges Sicherheitsprofil aufzuweisen.