Theseus Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass der erste Patient im Phase-1-Teil der laufenden Phase-1/2-Studie von Theseus behandelt wurde, in der der Hauptkandidat THE-630 bei Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren untersucht wird. THE-630 ist ein pan-varianter Inhibitor der Rezeptortyrosinkinase KIT. Er ist für Patienten mit fortgeschrittenen GIST bestimmt, deren Krebs eine Resistenz gegen frühere Therapielinien entwickelt hat, indem er Mutationen anhäufte, die diese Therapien unwirksam machen. Bei GIST treten diese Mutationen am häufigsten im KIT-Protein auf, wobei ein Patient mehrere KIT-Mutationen gleichzeitig aufweisen kann, was zu einer komplexen Krankheitsheterogenität führt. Pan-Varianten-Inhibitoren wie THE-630 sind einzelne therapeutische Moleküle, die alle bekannten, klinisch relevanten Mutationen eines Zielproteins hemmen sollen, um das Problem der Krankheitsheterogenität anzugehen, das zur Therapieresistenz beiträgt. In präklinischen Studien zeigte THE-630 eine starke In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen alle wichtigen Klassen von KIT-Aktivierungs- und Resistenzmutationen bei GIST. Darüber hinaus erreichte THE-630 bei verträglichen Dosen die vorhergesagten variantenübergreifenden hemmenden KIT-Konzentrationen im Blut und war mit einer signifikanten Anti-Tumor-Aktivität verbunden. Bei der Studie THE630-21-101 handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase-1/2-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, in der die Sicherheit, Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität von oral verabreichtem THE-630 untersucht werden soll (NCT-Nummer: NCT05160168). Die Studie soll in zwei Teilen durchgeführt werden: einer Dosis-Eskalationsphase und einer anschließenden Erweiterungsphase. Die Patientenpopulation der ersten Dosis-Eskalationsphase (Phase 1) der Studie umfasst Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST, bei denen die Krankheit unter einer Imatinib-Therapie fortgeschritten ist oder die diese nicht vertragen und die außerdem mindestens eine der folgenden Substanzen erhalten haben: Sunitinib, Regorafenib, Ripretinib oder Avapritinib. Das primäre Ziel der Dosiseskalationsphase ist die Bestimmung des Sicherheitsprofils von THE-630, einschließlich der dosislimitierenden Toxizitäten, der maximal verträglichen Dosis und der empfohlenen Phase-2-Dosis. Sobald die empfohlene Dosis in der Eskalationsphase bestimmt wurde, werden in der Expansionsphase (Phase 2) Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST in Kohorten aufgenommen, die durch eine vorherige Therapie definiert sind, von einer Population für die Zweitlinie bis zu einer Population für die Fünftlinie. Das primäre Ziel der Expansionsphase ist es, die Anti-Tumor-Aktivität von THE-630 in diesen GIST-Patientengruppen zu untersuchen. Es wird erwartet, dass die Daten aus der klinischen Phase-1/2-Studie in die weitere klinische Entwicklung von THE-630 einfließen werden, einschließlich der Planung einer ersten Zulassungsstudie für GIST-Patienten in der fünften Behandlungslinie, für die es derzeit keine verfügbare Therapie und somit einen erheblichen ungedeckten Bedarf gibt. THE-630 soll auch in der Zweitlinienbehandlung von GIST untersucht werden, wo ein Pan-KIT-Inhibitor mit Aktivität gegen alle wichtigen Klassen von aktivierenden oder krebsverursachenden Mutationen und Resistenzen das Potenzial hat, einen bedeutenden klinischen Nutzen gegenüber der derzeitigen Standardtherapie zu bieten. Erste Daten aus dem Phase-1-Teil der klinischen Studie werden voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2023 auf einer wissenschaftlichen Tagung vorgestellt. GIST ist das häufigste Sarkom des Gastrointestinaltrakts mit schätzungsweise 4.000 bis 6.000 neuen Fällen, die jedes Jahr in den USA diagnostiziert werden. Etwa 80 % der GIST-Fälle werden durch Mutationen verursacht, die die Kinaseaktivität der Rezeptortyrosinkinase KIT aktivieren, und bis zu 90 % aller Rückfälle werden durch sekundäre Resistenzmutationen in KIT verursacht.