Pliant Therapeutics, Inc. gab 12-Wochen-Zwischendaten aus der 320-mg-Dosisgruppe von INTEGRIS-IPF bekannt, einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2a-Studie mit Bexotegrast (PLN-74809) bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF). Die 320-mg-Gruppe erreichte ihre primären und sekundären Endpunkte und zeigte, dass Bexotegrast über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen gut vertragen wurde und ein günstiges pharmakokinetisches Profil aufwies. Die explorativen Wirksamkeitsendpunkte der Studie bewerteten Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC), der quantitativen Lungenfibrose (QLF) und Biomarker.

Bexotegrast in einer Dosierung von 320 mg zeigte zu allen Zeitpunkten einen statistisch signifikanten mittleren Anstieg der FVC gegenüber dem Ausgangswert und übertraf damit alle niedrigeren Dosierungskohorten. Außerdem zeigte sich nach 12 Wochen ein starker Behandlungseffekt auf die prozentuale prognostizierte FVC (FVCpp), die QLF und die profibrotischen Biomarker im Vergleich zu Placebo. In der Phase-2a-Studie INTEGRIS-IPF wird Bexotegrast in einer einmal täglichen Dosierung von 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg oder Placebo über 12 Wochen bei 119 Patienten mit IPF untersucht. In der 320-mg-Gruppe wurden 21 Patienten in den aktiven Arm und 8 Patienten in den Placebo-Arm aufgenommen.

Ähnlich wie in den niedrigeren Dosisgruppen erhielten etwa 80% aller eingeschlossenen Patienten die Standardtherapie und verteilten sich gleichmäßig auf Nintedanib und Pirfenidon. Die 320-mg-Gruppe wird so lange weitergeführt, bis alle Patienten mindestens 24 Wochen lang behandelt worden sind. Die endgültigen Daten werden im zweiten Quartal 2023 erwartet. Der primäre Endpunkt der INTEGRIS-IPF-Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Bexotegrast.

Der sekundäre Endpunkt ist die Bewertung seiner Pharmakokinetik. Bexotegrast wurde in einer Dosierung von 320 mg über einen Zeitraum von 12 Wochen gut vertragen, wobei keine schwerwiegenden oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) gemeldet wurden. Alle arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig schwerwiegend.

Die Plasmakonzentrationen von Bexotegrast stiegen dosisproportional an, was mit früheren Studien übereinstimmt. Die explorativen Wirksamkeitsendpunkte der INTEGRIS-IPF-Studie maßen Veränderungen der FVC, der hochauflösenden CT (HRCT)-basierten QLF und der profibrotischen Biomarker über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen. In der Gruppe mit einer Bexotegrast-Dosis von 320 mg wurde ein starker dosisabhängiger Behandlungseffekt beobachtet, sowohl mit als auch ohne Standardtherapie.

Die Bexotegrast 320 mg Gruppe zeigte nach 12 Wochen einen mittleren Anstieg der FVC von +29,5 mL im Vergleich zum Ausgangswert, gegenüber einem Rückgang von 110,7 mL in der Placebogruppe, was einem Anstieg von 140 mL im Vergleich zu Placebo entspricht. Der mittlere Anstieg der FVC gegenüber Placebo erreichte zu allen Zeitpunkten statistische Signifikanz. Ein Rückgang der FVCpp um =10% nach 12 Wochen wurde mit einer erhöhten Sterblichkeit bei IPF-Patienten über einen Zeitraum von zwei Jahren in Verbindung gebracht.

Während der 12-wöchigen Behandlung kam es bei keinem Patienten in der 320-mg-Gruppe zu einem Rückgang des FVCpp um =10%. Ein Anstieg des QLF-Scores wurde mit einer Verschlechterung der Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Die mittlere prozentuale Veränderung des QLF nach 12 Wochen betrug 0,20% in der 320-mg-Gruppe gegenüber 1,46% in der Placebo-Gruppe.

PRO-C3, ein Serum-Biomarker der Typ-III-Kollagensynthese, ist bei Patienten mit IPF erhöht und wird mit einem Fortschreiten der Erkrankung in Verbindung gebracht.4 Die 320 mg-Gruppe zeigte sowohl nach 4 (p < 0,01) als auch nach 12 Wochen eine Verringerung von PRO-C3 im Vergleich zu Placebo. Erhöhte Integrin-Beta-6-Plasmaspiegel wurden mit dem Fortschreiten der ILD in Verbindung gebracht, wie sie durch Mortalität, Transplantation oder = 10 % relative Verringerung der FVC (mL) über 12 Monate definiert ist.5 Die 320-mg-Gruppe zeigte sowohl nach 4 als auch nach 12 Wochen (p < 0,0001 zu beiden Zeitpunkten) eine Verringerung von Integrin-Beta-6 im Vergleich zu Placebo. Diese Ergebnisse unterstützen eine potenzielle dosisabhängige antifibrotische Wirkung von Bexotegrast, die mit seinem Wirkmechanismus und den präklinischen Ergebnissen übereinstimmt.

Daten aus der 320-mg-Gruppe der INTEGRIS-IPF-Studie bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang behandelt wurden, werden für das zweite Quartal 2023 erwartet. Pliant plant, Mitte 2023 eine klinische Phase-2b-Studie mit Bexotegrast zu beginnen. Einzelheiten zu dieser Studie werden kurz vor Beginn bekannt gegeben.

INTEGRIS-IPF ist eine randomisierte, dosisabhängige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von PLN-74809 bei Patienten mit IPF. Die Patienten wurden in einer Dosierung von 40 mg, 80 mg, 160 mg oder 320 mg mit einem Randomisierungsverhältnis von 3:1 (Wirkstoff:Placebo) und einer Stratifizierung auf der Grundlage der Anwendung der Standardtherapie aufgenommen. Der primäre Endpunkt ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von PLN-74809 und der sekundäre Endpunkt ist die Bewertung der Pharmakokinetik über einen Dosisbereich.

Explorative Endpunkte messen die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC), den HRCT-basierten quantitativen Lungenfibrose-Score (QLF) und ausgewählte Biomarker. IPF ist eine chronische, progressive, fibrosierende Lungenerkrankung unbekannter Ursache mit wenigen Behandlungsmöglichkeiten und einer schlechten Prognose. Die Patienten leiden unter schwächenden Symptomen wie Kurzatmigkeit und Schwierigkeiten bei alltäglichen Aktivitäten wie Gehen und Sprechen.

Derzeit gibt es keine pharmakologische Heilung für IPF, und keine der beiden zugelassenen Therapien kann das Fortschreiten der IPF aufhalten. Daher besteht ein hoher ungedeckter Bedarf an neuen therapeutischen Optionen, um die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf dieser schweren Krankheit zu modifizieren.