Mineralys Therapeutics, Inc. präsentierte Daten aus der Phase-2-Studie Target-HTN, die einen endotyp-spezifischen, zielgerichteten Ansatz für die Behandlung von unkontrolliertem oder resistentem Bluthochdruck mit Lorundrostat, einem hochselektiven Aldosteron-Synthase-Hemmer, weiter definieren. Die Daten wurden in einem Poster auf der American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2023 vorgestellt, die vom 11. bis 13. November in Philadelphia stattfindet. Zuvor präsentierte Daten von Target-HTN zeigten, dass ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) eine verstärkte Senkung des systolischen Blutdrucks (BP) durch die Behandlung mit Lorundrostat vorhersagt.

Das auf den AHA Scientific Sessions 2023 vorgestellte Poster enthielt eine neue Analyse der Leptin-Serumspiegel bei den Studienteilnehmern, die zeigte, dass ein erhöhter BMI mit einer erhöhten Leptinausschüttung korreliert war. Lorundrostat hat eine 374-fache Selektivität für die Hemmung der Aldosteron-Synthase im Vergleich zur Hemmung der Cortisol-Synthase in vitro, eine beobachtete Halbwertszeit von 10-12 Stunden und zeigte eine etwa 70%ige Senkung der Aldosteron-Konzentration im Plasma bei hypertensiven Probanden. Zuvor präsentierte Daten von Target-HTN zeigten, dass ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) eine verstärkte Senkung des systolischen Blutdrucks (BP) durch die Behandlung mit Lorundrostat voraussagte.

Das auf den AHA Scientific Sessions 2023 vorgestellte Poster enthielt eine neue Analyse der Leptin-Serumspiegel bei den Studienteilnehmern, die zeigte, dass ein erhöhter BMI mit einer erhöhten Leptinausschüttung korreliert war. Dies steht im Einklang mit sich abzeichnenden Belegen für eine Leptin-gesteuerte, positive Rückkopplungsschleife zwischen Fettleibigkeit, Aldosteron und Bluthochdruck. Eine vorab spezifizierte Analyse von Target-HTN zeigte, dass bei Probanden mit einem BMI >30kg/m(2) der systolische Blutdruck unter der einmal täglichen (QD) Gabe von Lorundrostat 50 mg und 100 mg placebo-bereinigt um 16,7 mmHg (p=0,002) bzw. 12,3 mmHg (p=0,03) gesenkt wurde.

Die Ergebnisse der neuen Analyse zeigten, dass der gleiche BMI-Bereich mit einem 75%igen Anstieg des mittleren Serum-Leptins verbunden war (21,6 +/-1,9ng/mL bei Probanden mit einem BMI < =30kg/m(2) im Vergleich zu 37,8 +/-2,4ng/mL bei Probanden mit einem BMI >30kg/m(2); p < 0,001), was darauf hindeutet, dass ein erhöhtes zirkulierendes Leptin ein nützlicher Biomarker zur Identifizierung von Personen sein könnte, die auf Lorundrostat ansprechen. Die Target-HTN-Studie zeigte, dass die Behandlung mit Lorundrostat in einer Dosierung von 50 mg und 100 mg pro Tag zu einer statistisch und klinisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks bei unkontrollierten Hypertonikern führte, die mindestens zwei blutdrucksenkende Medikamente im Hintergrund einnahmen. Die Ergebnisse der Target-HTN-Studie unterstützen den Übergang zur späten Entwicklungsphase von Lorundrostat zur Behandlung von unkontrolliertem oder resistentem Bluthochdruck.

Im Rahmen des laufenden zulassungsrelevanten Entwicklungsprogramms des Unternehmens für Lorundrostat zur Behandlung von unkontrolliertem oder resistentem Bluthochdruck werden derzeit Probanden in die zulassungsrelevante Advance-HTN-Studie aufgenommen, und die zweite zulassungsrelevante Studie, Launch-HTN, wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2023 beginnen. Die Phase-2-Proof-of-Concept-Studie Target-HTN (NCT05001945) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dosisabhängige, multizentrische Studie, die in den USA durchgeführt wurde. Ziel der Studie war es, die Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosisansprache von oral verabreichtem Lorundrostat auf den Blutdruck zur Behandlung von unkontrolliertem oder resistentem Bluthochdruck zu untersuchen, wenn es als Zusatztherapie zu einer stabilen Hintergrundbehandlung mit zwei oder mehr blutdrucksenkenden Mitteln bei 200 männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 Jahren oder älter eingesetzt wird. Fünf aktive Dosierungen von Lorundrostat (12,5 mg QD, 50 mg QD, 100 mg QD, 12,5 mg zweimal täglich (BID) und 25 mg BID) wurden mit Placebo bei Hypertonikern verglichen.

Als unerwünschte Ereignisse wurden ein mäßiger Anstieg des Serumkaliums, eine Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, Harnwegsinfektionen und Bluthochdruck beobachtet, wobei ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhing, eine Hyponatriämie war.