Merck & Co. hat bekannt gegeben, dass die US-Arzneimittelbehörde FDA KEYTRUDA, Mercks Anti-PD-1-Therapie, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie, für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom zugelassen hat. Diese Zulassung ist die dritte Indikation für das Endometriumkarzinom und die 40. Indikation insgesamt für KEYTRUDA in den USA. Die Zulassung basiert auf den Daten der Phase-3-Studie NRG-GY018, auch bekannt als KEYNOTE-868, in der KEYTRUDA plus Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von KEYTRUDA allein das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 40% reduzierte (HR=0.60 [95% CI, 0,46-0,78]; p < 0,0001) bei Patienten, deren Krebs Mismatch-Reparatur-fähig war (pMMR), und um 70% (HR=0,30 [95% CI, 0,19-0,48]; p < 0,0001) bei Patienten, deren Krebs Mismatch-Reparatur-defizient war (dMMR), im Vergleich zu Placebo mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Placebo allein. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend oder tödlich sein können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten und können mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen.

Immunvermittelte Nebenwirkungen können jederzeit während oder nach der Behandlung mit KEYTRUDA auftreten, einschließlich Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Nephritis, dermatologische Reaktionen, Abstoßung von Transplantaten fester Organe und Komplikationen bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Die hier aufgeführten wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen umfassen möglicherweise nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunvermittelten Nebenwirkungen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen ist für die sichere Anwendung von KEYTRUDA unerlässlich.

Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollte KEYTRUDA zurückgehalten oder dauerhaft abgesetzt werden und gegebenenfalls Kortikosteroide verabreicht werden. KEYTRUDA kann auch schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann KEYTRUDA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird.

Weitere Informationen finden Sie unter "Ausgewählte wichtige Sicherheitsinformationen" weiter unten. Bei Patienten, deren Krebserkrankung pMMR war, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der KEYTRUDA plus Carboplatin- und Paclitaxel-Gruppe 11,1 Monate (95% CI, 8,7-13,5) gegenüber 8,5 Monaten (95% CI, 7,2-8.8) für die Placebo- plus Carboplatin- und Paclitaxel-Gruppe. Bei Patienten, deren Krebs dMMR war, wurde das mediane PFS in der KEYTRUDA- plus Carboplatin- und Paclitaxel-Gruppe nicht erreicht (95% CI, 30,7-NR) gegenüber 6,5 Monaten (95% CI, 6,4-8,7) für die Placebo- plus Carboplatin- und Paclitaxel-Gruppe.

Diese Studie wurde vom U.S. National Cancer Institute (NCI), einem Teil der National Institutes of Health, gesponsert. NRG Oncology konzipierte und leitete die Studie mit finanzieller Unterstützung durch das NCI und unter Beteiligung aller Gruppen des National Clinical Trials Network (NCTN). Merck stellte im Rahmen eines Cooperative Research and Development Agreement (CRADA) zwischen Merck und dem NCI Mittel und Unterstützung zur Verfügung.

In den USA hat KEYTRUDA zwei weitere zugelassene Indikationen bei Endometriumkarzinom. Eine Indikation, die auf der KEYNOTE-775/Studie 309 basiert, ist die Kombination mit LENVIMA® (Lenvatinib) in Zusammenarbeit mit Eisai für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, das nach einem von der FDA zugelassenen Test pMMR oder nicht MSI-H (Mikrosatelliteninstabilität hoch) ist, bei denen die Krankheit nach einer vorherigen systemischen Therapie in irgendeiner Form fortgeschritten ist und die keine Kandidaten für eine kurative Operation oder Bestrahlung sind. Die zweite Indikation, die auf KEYNOTE-158 basiert, ist die Behandlung erwachsener Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, das gemäß einem von der FDA zugelassenen Test MSI-H oder dMMR ist, bei denen die Krankheit nach einer vorherigen systemischen Therapie in irgendeiner Umgebung fortgeschritten ist und die keine Kandidaten für eine kurative Operation oder Bestrahlung sind, als Monotherapie.

Diese Zulassung wurde im Rahmen von Project Orbis geprüft, einer Initiative des FDA Oncology Center of Excellence, das einen Rahmen für die gleichzeitige Prüfung von Krebsmedikamenten durch seine internationalen Partner bietet. Im Rahmen dieses Projekts wird der Antrag für NRG-GY018/KEYNOTE-868 noch von Gesundheitsbehörden in Israel, Kanada, Australien, Singapur, Brasilien und Großbritannien geprüft. NRG-GY018, auch bekannt als KEYNOTE-868 von Merck, ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT03914612), in der KEYTRUDA in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gegenüber Placebo plus Carboplatin und Paclitaxel untersucht wird.

An der Studie nahmen 810 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom teil. Das Studiendesign umfasste zwei getrennte Kohorten auf der Grundlage des MMR-Status; 222 Patientinnen (27%) gehörten der dMMR-Kohorte und 588 Patientinnen (73%) der pMMR-Kohorte an. An der Studie nahmen Patienten mit messbarem Endometriumkarzinom im Stadium III, messbarem Endometriumkarzinom im Stadium IVA, Stadium IVB oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (mit oder ohne messbare Erkrankung) teil.

Teilnehmen konnten Patientinnen, die keine vorherige systemische Therapie oder eine vorherige Chemotherapie im Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten hatten. Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, waren nur teilnahmeberechtigt, wenn ihr chemotherapiefreies Intervall mindestens 12 Monate betrug. Patientinnen mit einem Endometriumsarkom, einschließlich eines Karzinosarkoms, oder Patientinnen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren nicht teilnahmeberechtigt.

Die Randomisierung erfolgte nach dem MMR-Status, dem ECOG-Performance-Status (0 oder 1 vs. 2) und einer vorherigen adjuvanten Chemotherapie. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt: KEYTRUDA (200 mg) alle drei Wochen (Q3W) plus Paclitaxel (175 mg/m2) und Carboplatin (Area Under Curve [AUC] 5 mg/mL/min) für sechs Zyklen, gefolgt von KEYTRUDA (400 mg) alle sechs Wochen (Q6W) für bis zu 14 Zyklen, oder Placebo Q3W plus Paclitaxel (175 mg/m2) und Carboplatin (AUC 5 mg/mL/min) für sechs Zyklen, gefolgt von Placebo Q6W für bis zu 14 Zyklen.

Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Behandlungszyklus verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder bis zu maximal 20 Zyklen (bis zu etwa 24 Monaten) fortgesetzt. Patienten mit messbarer Erkrankung, die am Ende des sechsten Zyklus eine nach RECIST definierte stabile Erkrankung oder ein partielles Ansprechen aufwiesen, durften die Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin mit KEYTRUDA oder Placebo für bis zu 10 Zyklen fortsetzen, wie vom Prüfarzt festgelegt.

Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte in den ersten neun Monaten alle neun Wochen und danach alle 12 Wochen. Das wichtigste Maß für die Wirksamkeit war das PFS, das vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 beurteilt wurde. Ein zusätzliches Maß für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS).