Kezar Life Sciences, Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen auf der Jahrestagung der American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2022 in Orlando, FL, die vollständigen Daten der klinischen Phase-2-Studie MISSION zur Untersuchung von Zetomipzomib, einem neuartigen, selektiven Immunoproteasom-Inhibitor der ersten Generation, bei aktiver Lupusnephritis (LN) vorgestellt hat. Die klinische Phase-2-Studie MISSION war eine offene Studie, die die Ansprechrate von Zetomipzomib bei Patienten mit aktiver LN nachweisen sollte. Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums erhielten die Patienten einmal wöchentlich 60 mg Zetomipzomib subkutan (erste Dosis von 30 mg) zusätzlich zu einer stabilen Hintergrundtherapie.

Die Bewertung des Behandlungsendes (EOT) erfolgte in Woche 25, der Abschluss der Studie in Woche 37 (EOS). Die Patienten in der klinischen Phase-2-Studie MISSION erhielten Zetomipzomib ohne Induktionstherapie, was einen wesentlichen Unterschied zu anderen kürzlich veröffentlichten klinischen Studien bei LN darstellt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für diese Studie war der Anteil der Patienten, die eine allgemeine Nierenreaktion (ORR) erreichten, gemessen als eine Verringerung des Verhältnisses von Urinprotein zu Kreatinin (UPCR) um 50 % oder mehr bei EOT.

Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen der Nierenfunktion (CRR), gemessen als absolute Verringerung der Proteinurie-Werte auf ein UPCR von 0,5 oder weniger, bei erhaltener Nierenfunktion (eGFR) und einem Kortikosteroidgebrauch von 10 mg oder weniger Prednison/Prednisonäquivalent und ohne Verwendung verbotener Medikamente. Zu den explorativen Endpunkten gehörten Messungen der Krankheitsaktivität des systemischen Lupus erythematodes (SLE), einschließlich des Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), des Physician Global Assessment und der Patient Global Assessment Scores. Zusammenfassung der Ergebnisse der abgeschlossenen MISSION-Studie: In der klinischen Phase-2-Studie MISSION erreichten 17 von 21 eingeschlossenen Patienten das Ende der Behandlung in Woche 25 und das Ende der Studie in Woche 37.

Die Behandlung mit Zetomipzomib zeigte klinisch bedeutsame Nierenreaktionen mit zusätzlichen ORRs und CRRs, die während der Sicherheitsnachbeobachtungsphase beobachtet wurden. Nierenreaktionen insgesamt: Bei EOT erreichten 11 von 17 Patienten (64,7%) eine ORR, gemessen als eine 50%ige oder größere Reduktion der UPCR im Vergleich zum Ausgangswert, dem primären Endpunkt der klinischen Studie. Während des Sicherheitsnachbeobachtungszeitraums vertieften sich die klinischen Reaktionen und die ORRs stiegen auf 16 von 17 Patienten (94,1%) in Woche 29 und 15 von 17 Patienten (88,2%) bei EOS; 12 von 17 Patienten (70,6%) erreichten ebenfalls eine UPCR von 0,7 oder weniger bei EOS. Vollständiges Ansprechen der Nieren: Bei EOT erreichten 6 von 17 Patienten (35,3%) eine CRR, einschließlich einer UPCR von 0,5 oder weniger, einer stabilen eGFR, einer täglichen Prednison/Prednison-Äquivalentdosis von 10 mg oder weniger und keiner Verwendung von verbotenen Medikamenten. Während der Sicherheits-Follow-up-Periode erreichte ein zusätzlicher Patient eine CRR, wobei die Gesamt-CRR in Woche 29 und bei EOS auf 7 von 17 Patienten (41,2%) anstieg, was eine Vertiefung des Nierenansprechens während der 37-wöchigen Studie zeigt.

CD163 im Urin, ein Biomarker, der auf eine aktive Entzündung in der Niere hinweist, zeigte über alle Zeitpunkte der Studie hinweg eine starke Korrelation zur UPCR. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Patienten zu Studienbeginn trotz der Standardtherapie eine aktive Entzündung hatten und dass die zusätzliche Gabe von Zetomipzomib das Potenzial hat, die Entzündung zu beseitigen. In Woche 13 erreichten 14 von 17 Patienten (82,4%) eine tägliche Kortikosteroiddosis von 10 mg oder weniger, obwohl das Protokoll keinen Steroid-Taper vorschreibt.

Die Dosierung der immunsuppressiven Grundmedikamente blieb während der gesamten Studie stabil, auch während der 12-wöchigen Sicherheitsbeobachtung. Die mittlere eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) blieb vom Ausgangswert bis zum EOS stabil. Wichtige Messwerte der SLE-Krankheitsaktivität wurden reduziert und wichtige Biomarker des SLE verbesserten sich.

Es gab keine Anzeichen für ein frühes Wiederaufflammen der Entzündung nach Absetzen von Zetomipzomib: Die SLEDAI-2K-Scores sanken von durchschnittlich 11,3 bei Studienbeginn auf 6,5 bei EOT und 5,8 bei EOS; die Physician Global Assessment Scores sanken von durchschnittlich 57,2 bei Studienbeginn auf 23,9 bei EOT und 16,2 bei EOS; die Patient Global Assessment Scores sanken von durchschnittlich 23,6 bei Studienbeginn auf 10.7 bei EOT und 6,6 bei EOS; Von den 12 Patienten mit abnormalen Spiegeln von doppelsträngigen DNA-Antikörpern (anti-dsDNA) bei Studienbeginn zeigten 10 Patienten verbesserte oder normalisierte Spiegel von anti-dsDNA bei EOT, wobei diese Verbesserung bei 9 Patienten bei EOS erhalten blieb. Sicherheit: Zetomipzomib war im Verlauf der 37-wöchigen Studie weiterhin gut verträglich und wies ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf. Insgesamt waren die unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2) und stimmten mit den zuvor gemeldeten Topline-Daten überein.

Bei 4 von 21 Patienten kam es zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung. Im Rahmen der Studie wurden keine opportunistischen Infektionen oder Infektionen des Grades 3 gemeldet.