Decibel Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den Antrag auf ein neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) genehmigt hat, um eine klinische Studie der Phase 1/2 an pädiatrischen Patienten mit DB-OTO, dem führenden Gentherapie-Produktkandidaten, zu beginnen. DB-OTO wurde entwickelt, um Menschen, die aufgrund eines Otoferlin-Mangels mit einer hochgradigen angeborenen Schwerhörigkeit geboren wurden, ein dauerhaftes Hörvermögen zu verleihen. DB-OTO wird in Zusammenarbeit mit Regeneron Pharmaceuticals entwickelt und ist ein Gentherapie-Produktkandidat auf der Basis von Adeno-assoziierten Viren (AAV) und zwei Vektoren.

Otoferlin ist ein Protein, das in den inneren Haarzellen der Cochlea exprimiert wird und die Kommunikation zwischen den sensorischen Haarzellen des Innenohrs und dem Hörnerv ermöglicht. Neugeborene, die mit Mutationen im Otoferlin-Gen geboren werden, haben voll entwickelte Strukturen im Innenohr. Diese Neugeborenen haben jedoch einen starken Hörverlust, weil die Signalübertragung zwischen dem Ohr und dem Gehirn gestört ist.

DB-OTO verwendet einen patentrechtlich geschützten, zellselektiven Promotor, um das Otoferlin-Transgen in den Haarzellen zu exprimieren, mit dem Ziel, das Ohr in die Lage zu versetzen, den Schall an das Gehirn weiterzuleiten und das Hören zu ermöglichen. DB-OTO wurde von der FDA im Jahr 2021 als Orphan Drug und seltene pädiatrische Krankheit eingestuft. Derzeit gibt es keine zugelassenen pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit otoferlinbedingtem Hörverlust.

In präklinischen Studien beobachtete Decibel, dass die Verabreichung von DB-OTO an das Innenohr zur Produktion des Otoferlin-Proteins und zu dauerhaften Reaktionen des auditorischen Hirnstamms auf Geräusche in einem angeborenen tauben Otoferlin-Krankheitsmodell für Nager führte. Präklinische Studien an nicht-menschlichen Primaten haben gezeigt, dass das Verfahren zur lokalen Verabreichung von DB-OTO, eine Injektion in die Cochlea mit dem chirurgischen Ansatz, der von Neurotologen und pädiatrischen HNO-Ärzten bei einer Standard-Cochlea-Implantation verwendet wird, zu einer erfolgreichen Verteilung und Expression des Otoferlin-Proteins in der gesamten Cochlea führt. Die klinische Phase 1/2 Dosis-Eskalationsstudie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von DB-OTO bei pädiatrischen Patienten mit angeborenem Hörverlust aufgrund eines Otoferlin-Mangels zu untersuchen.

Zusätzlich zu den Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkten werden in der klinischen Studie etablierte, klinisch relevante, objektive und verhaltensbezogene Messungen des Hörvermögens als Wirksamkeitsendpunkte verwendet. Die auditorische Hirnstammreaktion, die zur Charakterisierung der Dosis-Wirkung von DB-OTO nach intracochleärer Verabreichung in translationalen Studien verwendet wurde, wird in der klinischen Studie als frühes, objektives, klinisch akzeptiertes Maß für die Hörschwelle dienen.