CRISPR Therapeutics gab neue präklinische Daten bekannt, die auf der 27. Jahrestagung der American Society of Cell and Gene Therapy (ASGCT) präsentiert wurden und die den Ansatz des Unternehmens zur Entwicklung von Lipid-Nanopartikeln (LNP) für die In-vivo-Genbearbeitung im Auge hervorheben. Darüber hinaus gab CRISPR Therapeutics die Erweiterung seiner In-vivo-Pipeline um zwei neue Programme bekannt. CTX340 und CTX450 nutzen die LNP-basierte Verabreichung von CRISPR/Cas9-Gene Editing-Cargo in die Leber, um Angiotensinogen (AGT) gegen refraktären Bluthochdruck bzw. 5?-Aminolävulinat-Synthase 1 (ALAS1) gegen akute hepatische Porphyrie (AHP) zu behandeln. Erweiterung der In-vivo-Pipeline: CRISPR Therapeutics hat eine proprietäre LNP-Plattform für den Transport von CRISPR/Cas9 in die Leber entwickelt.

Die ersten beiden In-vivo-Programme, die diese proprietäre Plattform nutzen, CTX310 und CTX320, zielen auf validierte therapeutische Ziele im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ab und befinden sich in laufenden klinischen Studien. Die Hinzufügung von zwei weiteren Programmen, CTX340 und CTX450, die diese LNP-Verabreichungstechnologie nutzen, demonstriert die Modularität und Skalierbarkeit der Plattform. Refraktärer Bluthochdruck ist ein schwerwiegender ungedeckter medizinischer Bedarf, von dem allein in den USA etwa 1,5 Millionen Patienten betroffen sind.

CTX340 wurde entwickelt, um die Produktion von hepatischem Angiotensinogen (AGT) zu hemmen, ein validiertes Ziel, um das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zu modulieren und den Blutdruck mit einer einmaligen Behandlung dauerhaft zu normalisieren. In präklinischen Studien zeigte CTX340 eine ~60%ige Reduktion der Leber und eine ~90%ige Reduktion des AGT-Proteins, was zu einer anhaltenden Senkung des Blutdrucks um ~30 mmHg bis zu 3 Monaten im Modell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) führte. Die akute hepatische Porphyrie (AHP) ist eine Gruppe seltener genetischer Erkrankungen der Häm-Biosynthese.

Symptomatische Patienten haben akute Anfälle, die durch schwächende neurovaskuläre Symptome gekennzeichnet sind, sowie eine Vielzahl chronischer Symptome wie Schmerzen. In den USA gibt es etwa 5.000 Patienten, bei denen AHP diagnostiziert wurde, obwohl die Krankheit nach wie vor unterdiagnostiziert ist. CTX450 ist speziell darauf ausgerichtet, die Produktion von ALAS1 in der Leber zu hemmen und so die Anhäufung von neurotoxischer Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) zu verhindern.

In präklinischen Studien zeigte CTX450 einen ~70%igen Leberschnitt und eine ~97%ige Reduktion des ALAS1-Proteins, was in einem AHP-Mausmodell zu einem Rückgang der ALA- und PBG-Krankheits-Biomarker auf normale Werte führte. CRISPR Therapeutics hat die IND/CTA-Zulassungsstudien für CTX340 und CTX450 eingeleitet und rechnet damit, beide klinischen Studien in der zweiten Hälfte des Jahres 2025 beginnen zu können. ASGCT Präsentation: CRISPR Therapeutics hat nicht nur seine auf die Leber ausgerichtete in vivo-Pipeline erweitert, sondern auch erste Daten vorgelegt, die zeigen, dass das Unternehmen in der Lage ist, Gene in das Auge einzubringen und dort zu verändern, und damit einen potenziellen neuen Schwerpunkt gesetzt hat.

Die Daten werden am 8. Mai 2024, von 3:00 p.m. ? 3:15 p.m. ET auf der ASGCT in einer mündlichen Präsentation mit dem Titel "Development of an In Vivo Non-Viral Ocular Editing Platform and Application to Potential Treatments for Glaucoma" vorgestellt. Das Glaukom ist die zweithäufigste Ursache für Erblindung weltweit.

Mutationen im Myocilin (MYOC)-Gen sind die häufigste genetische Ursache des Glaukoms, von dem allein in den USA etwa 150.000 Menschen betroffen sind. Bei diesen Patienten sammelt sich ein defektes Myocilin-Protein in den Zellen des Trabekelwerks (TM) an, was zu einer Beeinträchtigung des Abflusses des Kammerwassers aus dem vorderen Augenabschnitt und damit zu einem erhöhten Augeninnendruck führt. Bei Patienten mit MYOC-assoziiertem Glaukom tritt die Krankheit in der Regel früher auf und schreitet schneller voran als bei anderen Glaukomursachen.

Pharmazeutische Interventionen sind mit einem erheblichen Behandlungsaufwand verbunden, was zu einer geringeren Therapietreue führt, und chirurgische Eingriffe führen häufig nicht zu einer dauerhaften Behebung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD). Das Unternehmen hat eine LNP-Plattform entwickelt, die in der Lage ist, Gen-Editing-Fracht an die TM-Zellen des Auges zu liefern. In der heutigen Präsentation stellte das Unternehmen Daten vor, die eine effiziente und spezifische Übertragung auf TM-Zellen in Mäusen, nicht-menschlichen Primaten und ex vivo menschlichen Augen belegen.

Das Unternehmen zeigte eine >90%ige Editierung des MYOC-Gens in vitro mit priorisierter guide RNA und eine ~90%ige Reduktion der Expression des Surrogatproteins in einem Mausmodell in vivo nach einer einzigen Injektion.