Calithera Biosciences, Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen auf der Jahrestagung 2022 der American Association for Cancer Research die ersten Daten aus seiner präklinischen Pipeline zur synthetischen Letalität vorstellen wird. Das akzeptierte Poster wird Calitheras Entdeckung einer neuartigen Serie von Inhibitoren des vacuolar protein sorting-associated protein 4A (VPS4A) vorstellen, die sich derzeit in der Lead-Optimierung befinden. VPS4A und VPS4B sind paraloge ATPasen, die für die Umgestaltung der Membranen intrazellulärer Organellen wichtig sind. Der Umbau von Membranen ist eine wesentliche zelluläre Funktion, und der Verlust der Funktion beider VPS4-Paraloge ist für Zellen tödlich. Die präklinischen Daten zeigen, dass die genetische Hemmung von VPS4A in Zelllinien mit Verlust von VPS4B vorzugsweise einen tiefgreifenden Tod von Krebszellen zur Folge hat. Calithera baut eine robuste präklinische Pipeline mit weiteren synthetischen Letalitätszielen auf, wobei der Schwerpunkt weiterhin auf parologen Genen liegt. Paraloge Genpaare stellen eine vielversprechende Klasse von synthetischen tödlichen Krebszielen dar. Wenn eine Tumorzelle ein Paralog verliert, ist die Zelle auf das zweite Paralog angewiesen, um einen essentiellen zellulären Prozess auszuführen, da der Verlust beider Paraloge zum Tod der Tumorzelle führt. Die Forscher von Calithera haben VPS4A und VPS4B als synthetische letale Paralog-Paare bestätigt und festgestellt, dass sowohl der homozygote als auch der heterozygote Verlust von VPS4B in Krebszellen diese anfällig für die Hemmung von VPS4A macht. VPS4B geht in heterozygoter Form bei der Mehrzahl der kolorektalen Karzinome, der duktalen Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse, der Eierstock-, Speiseröhren- und Kopf-Hals-Karzinome verloren und ist bei einer großen Anzahl anderer Tumorarten deletiert. Auf dem AACR 2022 wird Calithera über die Entdeckung einer Reihe neuartiger, niedermolekularer VPS4A-Inhibitoren berichten, die für die Behandlung von VPS4B-deletierten Tumoren geeignet sind.