Azitra, Inc. gab präklinische Daten aus der Plattform und der Pipeline des Unternehmens bekannt. Die Daten werden am 10. Mai 2024 in zwei mündlichen Sitzungen mit dem Titel ?Engineered Staphylococcus Epidermidis as a Protein Delivery System for Treating Skin Diseases? und ?Staphylococcus epidermidis Strain Expressing LEKTI-D6 (ATR12-351) for Netherton Syndrome?

auf der Jahrestagung 2024 der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) in Baltimore, MD. Die Daten in den beiden mündlichen Präsentationen zeigen die präklinische Entwicklung von ATR-12 und das klinische Studiendesign einer Phase-1b-Studie bei Patienten mit Netherton-Syndrom. In vitro-Daten zeigen, dass das von ATR-12 sezernierte LEKTI-Protein (lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor) eine nanomolare Hemmung einer Schlüsselprotease aufweist, die das Netherton-Syndrom auslöst, nämlich Kallikrein (KLK) 5 (IC50=26 nM).

In menschlichen ex vivo Modellen des Netherton-Syndroms reduziert der Überstand von ATR-12 die Proteaseaktivität fast um das 7-fache auf ein Niveau, das mit dem gesunder Haut vergleichbar ist. Darüber hinaus führte ATR-12 in menschlichen ex vivo Hautmodellen zu einer höheren Menge an LEKTI in der Haut im Vergleich zu topisch appliziertem LEKTI allein (6,1 µg/cm2 vs. 2,3 µg/cm2, p=0,008) nach 24 Stunden und führte zu einer tieferen Biodistribution von LEKTI.

Die Anwendung von ATR-12 in menschlichen Hautzellkulturen reduzierte IL-36? um 92% im Vergleich zu Hautextrakten, die zur Überexpression von IL-36? angeregt wurden. Die topische Anwendung von ATR-12 auf mit Erlotinib behandelter menschlicher Haut in vitro reduzierte IL-36?

um 69%. In Studien, die an Minischweinen mit abgeschürfter Haut durchgeführt wurden, führte die topische Anwendung von ATR-12 am Tag 14 zu 11,9 ng/cm2 LEKTI auf der Hautoberfläche gegenüber 2,6 ng/cm2 in der Vehikelgruppe.

Die Anwendung von ATR-12 war in GLP-Toxikologiestudien mit Minischweinen sicher und gut verträglich. Die mündliche Präsentation mit dem Titel ?Staphylococcus epidermidis Strain Expressing LEKTI-D6 (ATR-12) for Netherton Syndrome? enthält auch das Studiendesign für eine aktive klinische Studie mit ATR-12 bei Patienten mit Netherton-Syndrom.

Die Phase-1b-Studie (NCT06137157) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Vehikel-kontrollierte Studie bei Erwachsenen (n=12) mit Netherton-Syndrom. Die Patienten werden 14 Tage lang zweimal täglich mit 109 KBE /g ATR-12 behandelt. Das primäre Ziel ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit der topischen Anwendung von ATR-12 zu bewerten. Die sekundären Ziele sind die Auswertung von Wirksamkeitssignalen (z.B. globale Bewertungen durch Prüfer und Patienten) und die Bewertung der Hautpharmakokinetik von LEKTI.

Zu den explorativen Zielen gehört die Bewertung pharmakodynamischer Parameter, einschließlich der Anti-LEKTI-Antwort, Zytokin-Antworten, Biomarker wie KLK5, KLK7, IL-36?, trypsinartige Aktivität und chymotrypsinartige Aktivität.