Zymeworks Inc. kündigte 11 Präsentationen mit neuen Daten aus den klinischen und präklinischen Entwicklungsprogrammen des Unternehmens auf der Jahrestagung 2023 der American Association for Cancer Research in Orlando, Florida, an. Höhepunkte der Präsentation: ZW191, ein neuartiges FRa-zielgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor als Nutzlast: Der menschliche Folatrezeptor alpha (FRa) ist ein Glycosyl-Phosphatidylinositol-gebundenes Membranprotein. FRa wird in normalem Gewebe nur selten exprimiert, ist jedoch bei verschiedenen soliden Tumorarten wie epithelialem Eierstockkrebs, Endometriumkrebs und Adenokarzinom der Lunge häufig erhöht.

ZW191 ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf FRa abzielt. Es besteht aus einem neuartigen, vollständig humanisierten IgG1-Antikörper, der kovalent mit dem neuartigen Topoisomerase-1-Inhibitor ZD06519, einem Camptothecin-Derivat, über endogene Interchain-Cysteine mit einem Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis (DAR) von acht konjugiert ist. Der Linker in ZW191 besteht aus einem Maleimidocaproyl-Anker und einer Glycyl-Glycyl-Phenylalanyl-Glycin-Aminomethyl-Sequenz, die von Proteasen gespalten werden kann. Nach der Bindung an das Ziel und der rezeptorvermittelten Internalisierung von ZW191 induziert die intrazelluläre Freisetzung von bystander-aktivem ZD06519 den Zelltod von FRa-positiven Zellen und FRa-negativen Zellen durch bystander-vermittelte Abtötung.

Wesentliche Ergebnisse: o ZW191 zeigte ein überzeugendes präklinisches Aktivitätsprofil, das eine potenzielle Aktivität bei Eierstockkrebs mit hohem/mittlerem/geringem FRa-Gehalt unterstützt. o ZW191 zeigte starke Reaktionen in PDX-Modellen mit geringem FRa-Gehalt, was auf eine potenzielle Aktivität bei anderen onkologischen Indikationen mit geringerem FRa-Gehalt hindeutet. o ZW191 zeigte eine günstige Pharmakokinetik (PK) und ist in nicht-menschlichen Primaten (NHP) bei Expositionsniveaus, die über denen liegen, die als wirksam angenommen werden, gut verträglich.

ZW171, ein T-Zellen ansprechender, bispezifischer Antikörper für die Behandlung von Mesothelin-exprimierenden soliden Tumoren: Mesothelin (MSLN) ist ein Glykosylphosphatidylinositol-verknüpftes Membranglykoprotein, das bei vielen Krebsarten überexprimiert wird, darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs, Mesotheliom und Eierstockkrebs, für die es einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf gibt. Obwohl MSLN-gerichtete Wirkstoffe erste Anzeichen klinischer Aktivität gezeigt haben, besteht weiterhin ein Bedarf an Therapien mit verbesserter Sicherheit und Wirksamkeit. T-Zell-Engager-Therapien (TCE) haben sich bei hämatologischen Malignomen als klinisch nützlich erwiesen, waren aber bei soliden Tumoren aufgrund von dosislimitierenden Toxizitäten, die mit dem Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) verbunden sind, und Off-Target-Effekten bei Tumoren nur begrenzt erfolgreich.

Um die therapeutische Intervention bei MSLN-exprimierenden Tumoren zu verbessern, nutzte Zymeworks firmeneigene Technologien, die auf den Azymetrico- und EFECTo-Plattformen des Unternehmens basieren, sowie gezielte Engineering-Strategien, um ein Panel von MSLN-targeting TCEs mit einer Vielzahl von Formaten, Geometrien und Paratop-Affinitäten zu erzeugen. ZW171 wurde aufgrund seiner erhöhten Anti-Tumor-Aktivität und Sicherheit für die Entwicklung aus diesem Panel ausgewählt. Wesentliche Ergebnisse: o ZW171 bewirkte eine starke bevorzugte Abtötung von MSLN-überexprimierenden Zielzellen und stimulierte eine MSLN-abhängige T-Zell-Aktivierung, wodurch das Risiko einer On-Target-Off-Tumor-Toxizität und einer peripheren T-Zell-Aktivierung und CRS gemindert wurde.

o ZW171 zeigte eine starke Hemmung des Tumorwachstums in MSLN-exprimierenden Tumormodellen und wurde in Cynomolgus-Affen bis zu einer Einzeldosis von 30 mg/kg gut vertragen. o Die Daten deuten darauf hin, dass ZW171 die Probleme überwinden könnte, die den Erfolg anderer zur Behandlung solider Tumoren entwickelter TCEs behindern, und liefern die therapeutische Grundlage, um die Entwicklung von ZW171 zur Behandlung von MLSN-exprimierenden Tumoren zu unterstützen. ZW251, ein neuartiges, auf Glypican-3 abzielendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einer Nutzlast eines Topoisomerase-1-Inhibitors: Glypican-3 (GPC3) ist ein membranassoziiertes Proteoglykan, das bei einem erheblichen Teil der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC)4, der häufigsten Form von Leberkrebs, spezifisch hochreguliert ist.

Leberkrebs ist in vielen Ländern eine der Haupttodesursachen, und es wird erwartet, dass die Zahl der Menschen, bei denen Leberkrebs diagnostiziert wird, steigen wird5. ZW251 ist ein ADC, das aus einer Nutzlast eines Topoisomerase-1-Hemmers besteht, der mit einem Antikörper gegen GPC3 konjugiert ist. ADCs, die die Topoisomerase 1 hemmen, haben einen großen klinischen Nutzen bei soliden Tumoren gezeigt. ZW251 zielt darauf ab, diese Eigenschaft gegen ein Zielmolekül einzusetzen, das beim hepatozellulären Karzinom (HCC) exprimiert wird, einer Krankheit mit hohem ungedecktem Bedarf und begrenzten Behandlungsmöglichkeiten.

Wesentliche Ergebnisse: o ZW251 zeigte eine robuste Anti-Tumor-Aktivität in einem großen Panel von HCC-Zelllinien-abgeleiteten Xenotransplantaten (CDX) und PDX-Modellen sowohl bei DAR 4 als auch bei DAR 8. o Die Antitumoraktivität (Tumorwachstumshemmung > 50%) von ZW251 zeigte sich in 82% der Modelle mit einem GPC3 H-Score > 200 und in 50-75% der Modelle mit einem GPC3 H-Score. o In einer Toxikologiestudie mit wiederholter Verabreichung an NHP mit Dosen von bis zu 60 mg/kg (DAR 8) oder 120 mg/kg (DAR 4) wurde keine Sterblichkeit beobachtet. o ZW251 ist ein potenziell erstes auf Glypican-3 abzielendes ADC seiner Klasse.