Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. gab bekannt, dass zwei für die IND zulässige toxikologische Studien an nicht-menschlichen Primaten (NHPs) unter Verwendung seines führenden bifunktionalen therapeutischen Kandidaten abgeschlossen wurden. SON-1210 ist eine proprietäre, bispezifische Version der menschlichen Interleukine 12 (IL-12) und 15 (IL-15), die mit Hilfe der FHAB®-Plattform (Fully Human Albumin Binding) von Sonnet konfiguriert wurde. Die erste von zwei Studien, eine Nicht-GLP-Toxikologiestudie, diente der Ermittlung der maximal verträglichen Dosis (MTD) von SON-1210 in einem Dosis-Eskalationsformat in vier Kohorten von NHPs.

Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine GLP-Studie zur Toxikologie mit wiederholter Verabreichung, bei der drei Dosisstufen von SON-1210 oder einer Vehikelkontrolle verwendet wurden, die jeweils dreimal alle zwei Wochen verabreicht wurden. Die GLP-Studie umfasste eine sechswöchige Erholungsphase für die Hochdosis- und die Vehikelkontrollgruppe nach Abschluss der Dosierungsphase. In der GLP-Studie gab es keine SON-1210-bedingten Erhöhungen der Toxizität, einschließlich der Leberenzyme, abgesehen von den erwarteten und leichten Veränderungen der hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter, die sich innerhalb von 14 bis 21 Tagen nach der Verabreichung vollständig auflösten.

Bereits einen Tag nach der Verabreichung wurde ein signifikanter Anstieg von Interferon gamma (IFNg) festgestellt, der vorübergehender Natur war, ohne dass ein Anstieg anderer proinflammatorischer Zytokine erkennbar war. IFNg ist ein bekannter pharmakodynamischer Biomarker, der für die Anti-Tumor-Wirksamkeit in präklinischen Modellen erforderlich ist. Andere Anzeichen eines Zytokin-Ungleichgewichts oder eines unkontrollierten Anstiegs pro-inflammatorischer Zytokine (einschließlich TNF-a, IL-1ß und IL-6) waren bei allen in der Studie getesteten Dosierungen nicht festzustellen.

SON-1210 ist ein immuntherapeutischer bispezifischer, bifunktionaler Wirkstoffkandidat, der unmodifiziertes, einkettiges humanes IL-12 und humanes IL-15 mit der Albumin-bindenden Domäne des einkettigen Antikörperfragments FHAB verbindet, das die beiden Zytokine durch Linker trennt, um sterische Hindernisse zu vermeiden. Die FHAB-Einzelkette wurde so ausgewählt, dass sie sowohl bei normalem pH-Wert als auch bei einem sauren pH-Wert, wie er typischerweise in der Tumormikroumgebung (TME) vorkommt, gleich gut bindet. Die FHAB-Technologie zielt auf Tumor- und Lymphgewebe ab und bietet einen Mechanismus zur Dosiseinsparung, einen verbesserten pK-Wert und die Möglichkeit, das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil nicht nur von IL-12 und IL-15, sondern auch einer Vielzahl anderer potenter Immunmodulatoren mit Hilfe dieser Plattform zu verbessern.

Das Unternehmen ist der Ansicht, dass Interleukin 12 eine robuste Immunantwort auf viele Krebsarten und Krankheitserreger orchestrieren kann. Angesichts der Arten von Proteinen, die im TME induziert werden, wie z.B. Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC), sind mehrere Krebsarten wie nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Melanom, Kopf- und Halskrebs, Sarkom und einige gynäkologische Krebsarten besonders relevant für diesen Ansatz. SON-1210 wurde entwickelt, um IL-12 und IL-15 in das lokale Tumorgewebe einzubringen, mit der Absicht, 'kalte' Tumore 'heiß' zu machen, indem IFNg stimuliert wird, das sowohl angeborene als auch adaptive Immunzellen im TME aktiviert, sowie die Produktion von Programed Death Ligand 1 (PD-L1) auf Tumorzellen zu erhöhen.