Shattuck Labs, Inc. gab auf der Jahrestagung 2022 der American Association for Cancer Research (AACR) präklinische Daten bekannt. Dazu gehören Daten von SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), das aus der ARC®-Plattform des Unternehmens stammt, und der GADLEN-Plattform des Unternehmens. Die LIGHT (TNFSF14)-Kostimulation mit TIGIT-Blockade erweitert die Aktivität von Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) bei Checkpoint-Inhibitor-refraktären und resistenten Tumoren durch gezielte Aktivierung von myeloischen Zellen und Effektor-Lymphozyten.

Shattuck präsentierte präklinische Daten für SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), ein bispezifisches Fusionsprotein aus seiner ARC-Plattform, die zeigen, dass SL-9258 gleichzeitig eine Checkpoint-Blockade für alle vom Tumor exprimierten PVR-Liganden bietet und die Immunkostimulation durch den als LIGHT bekannten TNF-Liganden erweitert. Die Fähigkeit von LIGHT, CD8+ T-Zellen und natürliche Killerzellen durch Wechselwirkungen mit einem seiner Rezeptoren, dem HVEM, und myeloische Zellen durch Wechselwirkungen mit seinem anderen Rezeptor, dem LTbR, zu binden und zu aktivieren, führt zu starken Antitumorreaktionen in primären Checkpoint-Tumormodellen und in Modellen mit erworbener Resistenz bei Mäusen, in denen TIGIT blockierende Antikörper keine Aktivität zeigen. TIGIT-Fc-LIGHT wurde in Dosen von bis zu 40 mg/kg bei nicht-menschlichen Primaten untersucht und gut vertragen. Dabei wurde eine ähnliche pharmakodynamische Aktivität am Zielort beobachtet, wie sie präklinisch bei Mäusen beschrieben wurde.

Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass TIGIT-Fc-LIGHT Patienten, die refraktär gegenüber einer konventionellen Checkpoint-Blockade-Therapie sind, einen klinischen Nutzen bieten könnte. Bispezifische Gamma/Delta-T-Zell-Engager, die das heterodimere Fusionsprotein Butyrophilin 2A1/3A1 enthalten, aktivieren effizient Vg9Vd2+ T-Zellen und fördern die Abtötung von Tumorzellen. Shattuck präsentierte präklinische Daten, die das Potenzial von GADLENs unterstreichen, Gamma-Delta-T-Zellen zur Abtötung von Tumorzellen zu veranlassen und dabei weitere Tumorzellmarker aufzuklären, die für die therapeutische Aktivität von auf Gamma-Delta-T-Zellen basierenden Therapien wichtig sind.

Shattucks bispezifische GADLENs, die heterodimere extrazelluläre BTN2A1- und BTN3A1-Domänen enthalten, die über inerte Fc-Linker an scFv-Domänen fusioniert sind und auf CD19- oder CD20-Tumorantigene abzielen, haben gezeigt, dass sie in der Lage sind, Proliferation, Degranulation und Zytokinproduktion in Vg9Vd2+ T-Zellen zu induzieren, wobei ein natürlicher Zytotoxizitätsrezeptor oder ein kostimulatorischer T-Zellrezeptor stimuliert wird. Darüber hinaus verstärkten CD19- und CD20-gerichtete GADLENs die spezifische Abtötung von Lymphomzellen, die beide Antigenziele exprimieren.