Pliant Therapeutics, Inc. gab positive 24-Wochen-Daten aus der 320 mg-Kohorte von INTEGRIS-PSC bekannt, einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2a-Studie mit Bexotegrast bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und Verdacht auf mäßige bis schwere Leberfibrose. Die 320-mg-Behandlungsgruppe erreichte ihren primären Endpunkt der Sicherheit und zeigte, dass Bexotegrast bis zu einer Behandlungsdauer von 40 Wochen gut verträglich war. Juckreiz und Cholangitis traten unter Bexotegrast in geringerem Ausmaß auf als unter Placebo, was mit früheren Ergebnissen übereinstimmt. Die explorativen Wirksamkeitsendpunkte der Studie bewerteten Veränderungen der Lebersteifigkeit, gemessen durch transiente Elastographie (TE) nach 24 Wochen, Veränderungen der Leberfibrosemarker, einschließlich des Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Score, sowie der Leberbiochemie und der Magnetresonanztomographie (MRT). Bexotegrast in einer Dosierung von 320 mg zeigte im Vergleich zu Placebo in Woche 24 eine Verbesserung der Lebersteifigkeit. Bei Patienten mit einem höheren Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung (Ausgangswert ELF > 9,8) wurde in Woche 24 eine Verringerung des ELF-Scores im Vergleich zu einem Anstieg des ELF-Wertes unter Placebo beobachtet. In der mit Bexotegrast behandelten Gesamtpopulation wurde von Woche 12 bis Woche 24 ein stabiler ELF-Score im Vergleich zu Placebo beobachtet. Bexotegrast verbesserte die Marker und Symptome der Cholestase, einschließlich der alkalischen Phosphatase (ALP), des MRT, des selbstberichteten Juckreizes und der häufigen unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit PSC. Bei den mit Bexotegrast behandelten Patienten sanken die ALP-Werte über einen Zeitraum von 24 Wochen, während die ALP-Werte unter Placebo erhöht waren. Die Kernspintomographie der Leber zeigte Hinweise auf eine weitere Verbesserung der Hepatozytenfunktion und des Gallenflusses unter Bexotegrast in der Dosis von 320 mg von Woche 12 bis 24.
INTEGRIS-PSC war eine multinationale, randomisierte, dosisabhängige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Untersuchung von Bexotegrast in einmal täglicher oraler Dosierung von 40 mg, 80 mg, 160 mg oder Placebo bis zu 12 Wochen und 320 mg oder Placebo bis zu 48 Wochen bei 121 Patienten mit PSC und Verdacht auf Leberfibrose. An der 320-mg-Kohorte nahmen 27 Patienten im aktiven Arm und 9 Patienten im Placebo-Arm teil. Der primäre Endpunkt der INTEGRIS-PSC-Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Bexotegrast. Bexotegrast in einer Dosierung von 320 mg wurde bis zu einer Behandlungsdauer von 40 Wochen gut vertragen, ohne dass behandlungsbedingte schwere oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) auftraten. Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren leicht oder mittelschwer und entsprachen den Krankheitssymptomen der PSC. Zu den explorativen Endpunkten der INTEGRIS-PSC-Studie gehörten Veränderungen der Lebersteifigkeit, gemessen durch transiente Elastographie (TE) nach 24 Wochen, Veränderungen der Leberfibrosemarker einschließlich ELF, Leberbiochemie und MRT-Bildgebung. Diese Daten deuten auf eine Stabilisierung der Leberfibrose hin. Bexotegrast in einer Dosierung von 320 mg zeigte eine numerische Verringerung der Lebersteifigkeit in Woche 24 im Vergleich zu einer Zunahme unter Placebo, gemessen durch TE. Die Lebersteifigkeit ist ein Marker für die Leberfibrose, die bei Patienten mit PSC mit der Zeit zunimmt. Die Messung der Lebersteifigkeit mittels TE kann zur Vorhersage des Schweregrads und des Fortschreitens der Leberfibrose verwendet werden. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung (Ausgangswert ELF ? 9,8) zeigte sich bei den mit Bexotegrast behandelten Patienten eine Verringerung des ELF-Scores in Woche 24 im Vergleich zu einem Anstieg bei Placebo in Woche 24. Bei allen mit Bexotegrast behandelten Patienten blieb der ELF-Wert unter der Behandlung von Woche 12 bis 24 im Vergleich zu Placebo stabil. Mit Bexotegrast behandelte Patienten zeigten über 24 Wochen eine statistisch signifikante Verringerung der ALP-Werte im Vergleich zu erhöhten Werten unter Placebo, wobei bei mit Bexotegrast behandelten Patienten mit erhöhten ALP-Ausgangswerten größere Verringerungen beobachtet wurden. In Woche 12 zeigten die mit Bexotegrast behandelten Patienten in der MRT-Substudie eine verstärkte relative Verstärkung im Vergleich zu einer verminderten relativen Verstärkung in der Placebogruppe. In Woche 24 zeigte sich bei den mit Bexotegrast behandelten Patienten eine weitere Zunahme der relativen Anreicherung, was auf eine anhaltende Verbesserung der Hepatozytenfunktion von Woche 12 bis 24 hindeutet. In Woche 12 zeigten die mit Bexotegrast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine kürzere Zeit bis zum Erreichen des Hauptgallengangs, was auf einen verbesserten Gallenfluss hindeutet.2 In Woche 24 zeigten die mit Bexotegrast behandelten Patienten eine schnellere Zeit bis zum Erreichen des Hauptgallengangs, was auf eine weitere Verbesserung des Gallenflusses von Woche 12 bis 24 hindeutet. Die Interpretation der Placebo-Befunde in Woche 24 war aufgrund der geringen Anzahl von Placebo-Teilnehmern (n=?2), die an der MRT-Unterstudie der 320-mg-Kohorte teilnahmen, eingeschränkt.
Juckreiz und Cholangitis sind häufige Symptome der Cholestase bei PSC-Patienten.3 Unerwünschte Ereignisse wie Juckreiz und Cholangitis traten bei einem geringeren Anteil der mit Bexotegrast behandelten Patienten unter 320 mg im Vergleich zu Placebo auf. Die mit Bexotegrast behandelten Patienten wiesen eine stabile Punktzahl auf der numerischen Juckreiz-Bewertungsskala auf, während sie unter Placebo numerisch anstieg. Diese Ergebnisse stimmen mit den zuvor berichteten Daten aus Woche 12 über alle Dosierungen hinweg überein. INTEGRIS-PSC war eine multinationale, randomisierte, dosisabhängige, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Bexotegrast, das über 12 Wochen bei Patienten mit PSC verabreicht wurde. Die Patienten wurden in Dosen von 40 mg, 80 mg, 160 mg oder 320 mg in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert (Wirkstoff:Placebo) und auf der Grundlage der Verwendung von Ursodeoxycholsäure (UDCA) stratifiziert. Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Bexotegrast, und der sekundäre Endpunkt ist die Bewertung der Pharmakokinetik über die verschiedenen Dosierungen hinweg. Als explorative Endpunkte wurden Veränderungen der Leberfibrosemarker, ELF und PRO-C3, der Leberbiochemie und der Leberbildgebung gemessen.