Die Tochtergesellschaft der Pharma Equity Group, Reponex Pharmaceuticals A/S, meldet sehr positive Endergebnisse der klinischen Phase-2-Studie mit dem patentierten Medikamentenkandidaten RNX-051 des Unternehmens. Dabei geht es um die Behandlung von Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs und rechtsseitigen Dickdarmpolypen/-adenomen (Vorstufen von Krebs) mit dem Medikamentenkandidaten RNX-051 des Unternehmens. Die klinischen Mitarbeiter des Unternehmens, die die Studie durchgeführt haben, berichten Folgendes: Patienten mit Vorläuferläsionen von Krebs im Dickdarm (Adenome) haben eine andere Darmmikrobiota als gesunde Kontrollpersonen.

Es wurde festgestellt, dass bestimmte Bakterien die Darmschleimhaut beeinflussen, indem sie chronische Entzündungen fördern und mit molekularen Mechanismen in den Darmzellen interagieren, die zu Darmkrebs führen können. Ein zentraler Mechanismus der Bakterien mit krebsfördernden Fähigkeiten ist die Bildung eines Biofilms, der die innere Oberfläche der Darmwand auskleidet. Bei Patienten, bei denen sich der Krebs bereits entwickelt hat, ist bekannt, dass bestimmte Bakterien wie Fusobacterium nucleatum und Bacteroides fragilis das Immunsystem innerhalb des Tumors verschieben, was zu einem größeren Risiko der metastatischen Ausbreitung des Krebses führt.

Die Mechanismen sind komplex, werden aber durch die Beeinträchtigung der Funktion von Immunzellen, die aktiv Krebszellen abtöten, vermittelt. Grundprinzipien: Die Verabreichung der beiden Antibiotika Fosfomycin und Metronidazol (Bestandteile von RNX-051) mit unterschiedlichen Eigenschaften, die eine Wirkung sowohl auf die Dickdarmschleimhaut als auch innerhalb des Krebses durch lokale Verabreichung gewährleisten, könnte das Milieu verändern, was zu einem geringeren Risiko der Adenombildung und einer verbesserten Empfindlichkeit gegenüber Immunzellen oder Therapien führt, die das Immunsystem modulieren, wie z.B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Die MEFO-Studie bestand aus zwei Armen: dem ersten bei Patienten mit Adenomen (dem ?Adenom-Arm?) und dem zweiten bei Patienten mit Krebserkrankungen auf der rechten Seite des Darms (dem ?Krebs-Arm?).

Ein Hauptziel war es, den Biofilm im ?Adenom-Arm? zu verändern und die tumorbedingte bakterielle Zusammensetzung im ?Krebs-Arm? zu verbessern. In beiden Armen lag der Schwerpunkt auf der positiven Modulation der Immunzellen, um deren Fähigkeit zu erhöhen, Vorläufer- oder Krebszellen abzutöten.

Protokoll: Zwölf Patienten und zehn Patienten wurden in den jeweiligen Studienarmen mit RNX-051 behandelt, das in Form eines mukoadhäsiven Sprays verabreicht wurde, und die Adenome oder Tumore wurden etwa eine Woche nach dem Eingriff entfernt. Durch fortschrittliche mikroskopische Analysen, die auf bestimmte Bakterien und bestimmte Zellen der Mikroumgebung des Tumors abzielten, und fortschrittliche Immunanalysen, einschließlich genomischer Analysen sowohl der Bakterien als auch der Vorläufer- und Krebsläsionen, wurde ein umfassendes Gesamtbild der Vorläuferläsionen und des Krebses vor und nach der Behandlung gewonnen. Im Adenom-Arm wurde das Hauptziel der Studie, eine Auswirkung auf die bakterielle Biomasse nachzuweisen, erreicht. Der Biofilm der Darmschleimhaut ging eine Woche nach der Behandlung massiv zurück (um mehr als das 30-fache), und zwar von durchschnittlich 0,003% auf 0,0001% der bakteriellen Biomasse (p=0,025).

Es wurde eine Auswirkung auf das Vorkommen spezifischer Immunzellen nachgewiesen, von denen bekannt ist, dass sie für die Immunantwort gegen Krebs entscheidend sind (Makrophagen und T-Zellen). Bei den Makrophagen lag die Dichte bei 2,2% in den unbehandelten Adenomen und bei 3,4% in den behandelten Adenomen (p=0,030), und bei den CD3 T-Zellen betrug die Dichte 524 Zellen/mm2 in den unbehandelten Adenomen und 727 Zellen/mm2 in den behandelten Adenomen (p=0,018). Bei der Metagenom-Sequenzierung zur Bewertung der Bakterienvielfalt und der spezifischen Zusammensetzung der Bakterien vor und nach der Behandlung gab es keine Verringerung der Bakterienvielfalt, während die Gattung Bacteroides (Median 6,9% vs. 10,8%, p=0,016), ein kommensales Darmbakterium, das sowohl entzündungshemmende als auch entzündungsfördernde Arten enthält, zunahm.

In der Krebsgruppe kam es bei Patienten mit einem hohen Gehalt an bakteriellem Biofilm zu einer statistisch signifikanten Reduzierung des Biofilms in der Tumorperipherie von durchschnittlich 0,255% auf 0,013% der bakteriellen Biomasse (p=0,025). Gleichzeitig war eine Verschiebung des Gleichgewichts der Immunzellen im Tumorkern zu beobachten, was zu einem Anstieg des Verhältnisses von T-Zellen, die besonders aktiv den Tod von Tumorzellen fördern, von einem mittleren CD8/CD3-Verhältnis von 0,30 auf ein mittleres Verhältnis von 1,19 führte (p=0,016). Bei der Metagenom-Sequenzierung zur Bewertung der Bakterienvielfalt und der spezifischen Zusammensetzung der Bakterien vor und nach der Behandlung zeigte sich ein deutlicher und statistisch signifikanter Effekt.

Die Anwendung von RNX-051 reduzierte oder eliminierte drastisch das krebsfördernde Fusobacterium nucleatum (Median 15,2% auf 0%, p=0,008) und erhöhte die krebsschützenden Lactobacillales (Median 0,23% auf 2,72% p=0,023) im Tumorzentrum, ohne die Vielfalt der mukosa-assoziierten Darmmikrobiota zu reduzieren. Schlussfolgerungen: Auf der Grundlage der Ergebnisse der MEFO-Studie scheint es einen klaren Weg zu geben, um festzustellen, ob die Behandlung mit RNX-051 als einmalige oder sogar wiederholte Gabe bei Patienten mit Adenomen im Darm zu einer Adenomprävention führt. Für Patienten mit Darmkrebs scheint es relevant zu untersuchen, ob die Verschiebung der Zusammensetzung von Immunzellen (Zunahme) und krebsfördernden Bakterien (Verringerung) in einer größeren Patientenkohorte zu positiven Effekten führen kann und ob Kombinationsversuche mit RNX-051 plus Immuntherapie ebenfalls Vorteile für die Patienten mit Darmkrebs bringen können.

Das Management von Reponex kommt zu dem Schluss, dass sein patentiertes Arzneimittel RNX-051 für den beabsichtigten Zweck sehr wirksam zu sein scheint. Schon eine einzige lokale Anwendung reduziert den tumorassoziierten Biofilm drastisch und kann sogar das krebsfördernde Fusobacterium nucleatum im Tumor eine Woche nach der Behandlung vollständig eliminieren.