Orchard Therapeutics plc gab die Veröffentlichung von klinischen Langzeitergebnissen in der Fachzeitschrift The Lancet bekannt, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Libmeldy für die Behandlung der früh einsetzenden metachromatischen Leukodystrophie untersucht wurden. Libmeldy ist die einzige zugelassene einmalige Gentherapie zur Korrektur der der MLD zugrunde liegenden Ursache für in Frage kommende Patienten in der Europäischen Union, dem Vereinigten Königreich, Island, Liechtenstein und Norwegen. Libmeldy ist auch unter dem Namen OTL-200 bekannt und ist in den USA ein Prüfpräparat. 29 pädiatrische Patienten mit MLD im Frühstadium, die entweder in eine prospektive, nicht-randomisierte klinische Studie eingeschlossen waren oder im Rahmen des erweiterten Zugangs behandelt wurden, erhielten Libmeldy und wurden mit einer unbehandelten Kohorte von 31 Patienten verglichen, die nach Alter und Krankheitsuntertyp angepasst war. Die meisten Patienten, die mit Libmeldy behandelt wurden, entwickelten motorische Fähigkeiten, die im prognostizierten Bereich gesunder Kinder lagen, oder behielten die Fähigkeit zu gehen bei. Die Behandlung mit Libmeldy war gut verträglich, und es gab keine Anzeichen für eine abnorme klonale Proliferation oder replikationskompetente Lentiviren während des Nachbeobachtungszeitraums. Es gab keine behandlungsbedingte Sterblichkeit oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Die meisten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit der Konditionierung oder der Hintergrunderkrankung. Vier Patienten entwickelten vorübergehend Anti-ARSA-Antikörper, die jedoch keinen Einfluss auf die klinischen Ergebnisse hatten. Es wurde eine integrierte Analyse der Daten von 29 pädiatrischen Patienten mit einer molekularen und biochemischen MLD-Diagnose und entweder mit präsymptomatischer spät-infantiler oder prä- oder frühsymptomatischer früh-jugendlicher Erkrankung durchgeführt, die im Rahmen einer prospektiven nicht-randomisierten klinischen Studie oder im Rahmen des erweiterten Zugangs mit Libmeldy behandelt wurden. Dazu gehörten 16 präsymptomatische spät-infantile Patienten und 13 früh-jugendliche Patienten, von denen acht zum Zeitpunkt der Behandlung frühsymptomatisch waren. Die Patienten wurden im Ospedale San Raffaele, Mailand, Italien, behandelt und überwacht. Die behandelten Patienten wurden mit einer historischen Kohorte von 31 alters- und krankheitssubtypgleichen MLD-Patienten aus einer nicht-interventionellen Studie zum natürlichen Verlauf verglichen. Zum Zeitpunkt der Analysen im Jahr 2018 zeigten die Ergebnisse aller behandelten Patienten: Die Gesamtscores der Grobmotorik verbesserten sich bei den mit Libmeldy behandelten Patienten im Vergleich zur natürlichen Verlaufskohorte zwei Jahre nach der Behandlung (ko-primärer Endpunkt) sowohl bei spät-infantilen (66 Prozentpunkte [95% Konfidenzintervall]) als auch bei früh-jugendlichen Patienten signifikant. Nach drei Jahren war der Unterschied sogar noch größer und blieb sowohl für spät-infantile als auch für früh-jugendliche Patienten statistisch signifikant. Die meisten behandelten Patienten zeigten eine normale kognitive Entwicklung sowie eine Verhinderung oder Verzögerung der zentralen und peripheren Demyelinisierung und Hirnatrophie während der gesamten Nachbeobachtungszeit. Der Nutzen der Behandlung zeigte sich insbesondere bei Patienten, die vor dem Auftreten von Symptomen behandelt wurden. Bei allen behandelten Patienten lag die ARSA-Aktivität in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes ab drei Monaten nach der Behandlung wieder im oder über dem Normalbereich, wobei die Werte zwei Jahre nach der Behandlung deutlich über dem Ausgangswert lagen. Sechsundzwanzig der 29 Patienten waren noch am Leben, und die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug bei allen Teilnehmern 3,2 Jahre. Von den drei Todesfällen, die während des Nachbeobachtungszeitraums auftraten, waren zwei auf ein schnelles Fortschreiten der Krankheit bei früh symptomatischen, früh jugendlichen Patienten zurückzuführen und wurden als nicht behandlungsbedingt angesehen. Der dritte Todesfall war auf einen ischämischen Schlaganfall nach einem infektiösen Ereignis 13,6 Monate nach der Behandlung bei einem präsymptomatischen Patienten im frühen Jugendalter zurückzuführen, der von den Prüfärzten der Studie ebenfalls als unwahrscheinlich mit der Behandlung in Verbindung stehend eingestuft wurde. Die Behandlung mit Libmeldy wurde gut vertragen, es traten keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit der Busulfan-Konditionierung oder der Grunderkrankung. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse des Grades 3 waren febrile Neutropenie, Gangstörung und Stomatitis. Fünf behandlungsbedingte Ereignisse von Anti-ARSA-Antikörpern wurden bei vier (14 %) der Patienten gemeldet, die spontan oder nach einer B-Zell-depletierenden Therapie abklangen, ohne offensichtliche Auswirkungen auf das klinische Ergebnis oder das Sicherheitsprofil. Die Antikörpertiter waren in allen Fällen im Allgemeinen niedrig, und es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Transplantation genkorrigierter Zellen oder die Aktivität von ARSA nach der Behandlung beobachtet.