NeuBase Therapeutics, Inc. gab neue präklinische Daten für seinen führenden Entwicklungskandidaten NT-0231.F zur Behandlung der myotonen Dystrophie Typ 1 (DM1) bekannt. Diese Daten werden in Form von Postern und mündlichen Präsentationen auf der 2022 MDA Clinical & Scientific Conference vorgestellt, die vom 13. bis 16. März 2022 in Nashville, Tennessee, virtuell und persönlich stattfindet. Eine einzige intramuskuläre Dosis bestätigte, dass NT-0231.F im Muskel pharmakologisch aktiv ist und eine molekulare und funktionelle Rettung im HSALR-Modell bewirkt, einschließlich der Rettung von Spleißungen, der Auflösung von Kernaggregaten und der Umkehrung der Myotonie (verzögerte Muskelrelaxation nach Kontraktion). Eine einzelne intravenöse (IV) Dosis von NT-0231.F oder mehrere subkutane (SC) Dosen über einen Zeitraum von 28 Tagen retteten weitgehend das Spleißen, einschließlich des Chloridkanal (Clcn1)-Transkripts, und kehrten die Myotonie in dem Modell um. Eine einmalige intravenöse Gabe von NT-0231.F führt zu einer anfänglichen Rettung des Spleißens nach etwa zwei Wochen und zu einer signifikanten Rettung des Spleißens nach etwa drei Wochen. Die Umkehrung der Myotonie wurde nach etwa vier Wochen erreicht, wobei die Wirkung bis zu mindestens sechs Wochen anhielt, dem längsten bisher getesteten Zeitpunkt. Ein zeitlicher Verlauf mehrerer SC-Dosen mit steigenden Konzentrationen von NT-0231.F wurde ebenfalls untersucht und zeigte eine dosisabhängige Rettung von Spleißungen und eine Umkehrung der Myotonie, was die Machbarkeit der differenzierten und patientenfreundlichen SC-Route veranschaulicht. In pharmakokinetischen Studien mit NT-0231.F an Wildtyp-BALB/C-Mäusen zeigte eine einzelne IV- oder SC-Dosis ein hohes Verteilungsvolumen, was auf eine breite Gewebeverteilung schließen lässt. Patienten mit DM1 leiden unter kognitiven Defiziten und Muskelpathologie, die durch eine Trinukleotid-Expansion im DMPK-Gen verursacht wird, die bei der Transkription zu einer RNA-Haarnadelstruktur führt, die RNA-Spleißproteine abschirmt. NeuBase’s DM1 Gentherapie, NT-0231.F, zielt mit einem neuartigen Peptid-Nukleinsäure (PNA) Pharmakophor auf die mutierte DMPK pre-mRNA ab und ist so konzipiert, dass es sich selektiv mit der toxischen RNA-Haarnadelstruktur verbindet, die Spleißproteine freisetzt und das RNA-Spleißen und die nachgeschaltete Proteinproduktion wiederherstellt. Das PNA-Pharmakophor ist mit der neuartigen Verabreichungstechnologie von NeuBase konjugiert, die für eine breite Verteilung, auch in der Tiefe des Gehirns, ausgelegt ist und das Potenzial für eine ganzkörperliche, krankheitsmodifizierende Lösung für DM1 hat.