Am 23. April 2023 gab IDEAYA Biosciences, Inc. Zwischenergebnisse aus seiner klinischen Phase-2-Studie zur Bewertung der synthetischen Todeskombination von Darovasertib und Crizotinib bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom (MUM), sein Studiendesign für die klinische Phase-2/3-Studie zur Bewertung von Darovasertib und Crizotinib bei HLA-A2-negativen MUM-Patienten in der Erstlinie, und Zwischenergebnisse für Darovasertib als neoadjuvante Therapie bei primärem Aderhautmelanom (UM), aus einer laufenden, von Prüfärzten gesponserten Studie (IST) zur Bewertung von Darovasertib bei (neo)adjuvantem Aderhautmelanom, aus Mitleidsprotokollen und aus der klinischen Phase-1/2-Studie des Unternehmens zur Bewertung von Darovasertib als Monotherapie und in Kombination mit Crizotinib. Aktualisierung der klinischen Daten u Darovasertib und Crizotinib-Kombination bei MUM Das Unternehmen beobachtete eine ermutigende klinische Aktivität in der klinischen Phase-2-Studie, in der die Kombination von Darovasertib und Crizotinib bei MUM-Patienten in der Erst- und Zweitlinie untersucht wurde. Die berichteten klinischen Daten der Phase 2 basieren auf 20 auswertbaren Erstlinien- und 63 auswertbaren Any-Line-Patienten, die bis zum 22. September 2022 in die Kombinationsstudie von Darovasertib und Crizotinib in der Expansionsdosis von 300 mg zweimal täglich Darovasertib und 200 mg zweimal täglich Crizotinib aufgenommen wurden.

Die berichteten Daten sind vorläufig und basieren auf der Überprüfung durch die Prüfärzte aus einer nicht gesperrten Datenbank zum Stichtag der Datenanalyse am 8. März 2023. Die Rekrutierung für die Expansionskohorte der klinischen Phase-2-Studie mit der Kombination aus Darovasertib und Crizotinib ist noch nicht abgeschlossen. Bei den 20 auswertbaren Erstlinien-MUM-Patienten in der Expansionskohorte umfassen die vom Prüfarzt überprüften Daten nach RECIST 1.1: 45% bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) bei der Erstlinien-MUM: 9 von 20 auswertbaren Patienten hatten ein bestätigtes partielles Ansprechen (PR); 90% Krankheitskontrollrate (DCR) bei der Erstlinien-MUM: 18 von 20 auswertbaren Patienten zeigten eine Krankheitskontrolle, darunter 9 bestätigte PRs, 1 unbestätigte PR und 8 stabile Erkrankungen; ~7 Monate medianes progressionsfreies Überleben (PFS) bei der Erstlinien-MUM.

Bei den 63 auswertbaren MUM-Patienten in der Erstlinienbehandlung mit der Expansionsdosis umfassen die vom Prüfarzt überprüften Daten nach RECIST 1.1: 30% bestätigte ORR bei MUM in beliebiger Dosierung: 19 von 63 auswertbaren Patienten hatten eine bestätigte PR; die MUM-Patienten in beliebiger Dosierung waren stark vorbehandelt, wobei 63% der Patienten eine oder mehrere vorherige Behandlungslinien erhalten hatten und 43% der Patienten zwei oder mehr vorherige Behandlungslinien im metastasierten Stadium erhalten hatten; 87% DCR bei MUM in beliebiger Dosierung: 55 von 63 auswertbaren Patienten zeigten eine Krankheitskontrolle, darunter 19 bestätigte PRs, 4 unbestätigte PRs und 32 stabile Erkrankungen; ~7 Monate medianes PFS bei MUM in jeder Therapielinie; Das beobachtete mediane PFS stieg gegenüber dem medianen PFS von ~5 Monaten, das zuvor im September 2022 bei 35 auswertbaren MUM-Patienten in jeder Therapielinie berichtet wurde. Diese Daten belegen eine robuste klinische Wirksamkeit der Kombination von Darovasertib und Crizotinib bei MUM-Patienten in der Erst- und Zweitlinienbehandlung. Die Kombination aus Darovasertib und Crizotinib hat bei MUM-Patienten (n=68) ein überschaubares Nebenwirkungsprofil mit einer niedrigen Rate an arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs).

Die Patienten berichteten überwiegend über arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) der Grade 1 oder 2: 31% der Patienten berichteten über mindestens eine SUE des Grades 3, kein Patient beobachtete eine SUE des Grades 4 und ein Patient beobachtete eine SUE des Grades 5. Vier (6%) Patienten brachen die Behandlung mit Darovasertib oder Crizotinib aufgrund eines arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisses ab. FDA Guidance in Type C Meeting unterstützt Beginn einer potenziellen Zulassungsstudie Das Unternehmen plant, im zweiten Quartal 2023 eine potenzielle zulassungsfähige klinische Studie der Phase 2/3 bei HLA-A2-negativen MUM-Patienten in der Erstlinie zu beginnen.

Das Design der klinischen Phase 2/3-Studie berücksichtigt die Hinweise und Rückmeldungen der FDA nach einem kürzlichen Typ-C-Treffen. Die in Phase 2 eingeschlossenen Patienten werden im Rahmen derselben klinischen Studie weiter behandelt und zusammen mit weiteren eingeschlossenen Patienten zur Bewertung des Gesamtüberlebens (OS) zur Unterstützung einer potenziellen Phase-3-Zulassungsstudie berücksichtigt. Im Phase-2-Teil der klinischen Studie werden etwa 230 Patienten im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit der Kombination aus Darovasertib und Crizotinib im Behandlungsarm oder nach Wahl des Prüfarztes im Kontrollarm randomisiert, der aus einer Kombination aus Ipilimumab (Ipi) und Nivolumab (Nivo), einer PD1-gerichteten Monotherapie oder DTIC ausgewählt wird.

Der Behandlungsarm des Phase-2-Teils umfasst eine verschachtelte Studie zur Bestätigung der fortschrittlichen Kombinationsdosis für die integrierte klinische Phase-2/3-Studie u einschließlich Kohorten mit den Phase-2-Erweiterungsdosen von (i) Darovasertib 300 mg BID + Crizotinib 200 mg BID und (ii) Darovasertib 200 mg BID + Crizotinib 200 mg BID. Im Rahmen des verschachtelten Studiendesigns werden die Patienten, die in die Kohorte mit der vorgezogenen Dosis aufgenommen werden, in die klinische Zulassungsstudie der Phase 2/3 einbezogen. Der Phase-2-Teil der klinischen Studie sieht eine Reihe von Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von etwa 200 Patienten vor, die im Verhältnis 2:1 in den Behandlungsarm mit der vorgezogenen Dosis randomisiert werden, um eine mögliche beschleunigte Zulassung auf der Grundlage des medianen PFS durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung als primären Endpunkt zu unterstützen.

Patienten, die in Phase 2 mit der gewählten Dosis eingeschlossen wurden, würden die Behandlung fortsetzen und in die Analyse der Phase-3-Studie einbezogen werden. Zusätzlich würden etwa 120 weitere Patienten in den Phase-3-Teil der klinischen Studie mit einer 2:1-Randomisierung auf der gleichen Grundlage wie im Phase-2-Teil eingeschlossen. Dieser Patient, der weiterhin behandelt wird, wurde im Rahmen eines "compassionate use"-Protokolls mit der Kombination aus Darovasertib und Crizotinib behandelt. Die vorläufigen klinischen Daten zeigten: eine Schrumpfung des Augentumors um ca. 80% nach viermonatiger Behandlung und die Patientin bleibt in Behandlung; eine Enukleation des betroffenen Auges konnte vermieden werden, was nach Ansicht des Unternehmens der erste gemeldete Fall einer systemischen neoadjuvanten Therapie ist, bei der das Auge erhalten wurde; schnelles Ansprechen auf die Behandlung, einschließlich einer fortschreitenden Schrumpfung des Tumors, wie durch die Messung der apikalen Tumorhöhe durch den Prüfarzt ermittelt, im Laufe jedes Behandlungsmonats, einschließlich einer Schrumpfung des Augentumors um etwa 30 % nach einem Monat, wobei die Größe der Augenläsion so weit reduziert wurde, dass sie sich dem Schwellenwert für die Plaque-Brachytherapie annäherte, und einer weiteren Schrumpfung des Augentumors auf ~50 % nach zwei Monaten, ~70 % nach drei Monaten und ~80 % nach vier Monaten der Behandlung; Verbesserung des Sehvermögens im Anschluss an die Behandlung und Behandlung eines schweren Katarakts: Die Sehkraft vor der Behandlung lag bei 6/120, wobei 6/60 einer Erblindung entspricht; die Sehkraft nach der Behandlung lag bei 6/5, was eine Verbesserung um mehr als das 20-fache bedeutet und zu einer besseren als normalen Sehkraft führt.