Humanigen, Inc. gab bekannt, dass ein Manuskript mit den Ergebnissen einer Analyse der CRP-Werte aus der Phase-3-Studie LIVE-AIR auf medRxiv verfügbar ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der größte klinische Nutzen der Behandlung mit Lenzilumab bei hospitalisierten COVID-19-Patienten mit niedrigeren CRP-Ausgangswerten erzielt werden kann, die typischerweise zu einem früheren Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs auftreten. Der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor ist ein früher Upstream-Mediator und Orchestrator der hyperinflammatorischen Immunantwort nach einer SARS-CoV-2-Infektion und dient der Aktivierung und Vermehrung entzündlicher myeloischer Zellen. Erhöhungen des CRP werden durch Erhöhungen von aus myeloischen Zellen stammenden nachgeschalteten Zytokinen angetrieben. Stark erhöhte CRP-Werte (>150 mg/L) können auf ein Stadium der hyperinflammatorischen Immunantwort hinweisen, in dem bereits eine ausreichende myeloische Aktivierung stattgefunden hat, so dass die GM-CSF-Neutralisierung weniger geeignet ist, ein weiteres Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Diese Analyse und Veröffentlichung liefern den Beweis, dass ein biomarkergesteuerter Ansatz, bei dem die CRP-Basisspiegel als Richtschnur für die therapeutische Intervention und die Patientenauswahl dienen, die Ergebnisse bei Patienten, die mit COVID-19 hospitalisiert werden, verbessern kann. Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie zur Behandlung und Vorbeugung von schwerwiegenden und potenziell tödlichen Folgen bei Patienten, die mit COVID-19-Pneumonie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Primäres Ziel der Studie war es, festzustellen, ob Lenzilumab zusätzlich zu anderen Behandlungen, darunter Examethason (oder andere Steroide) und/oder Remdesivir, den immunvermittelten Zytokinsturm verhindern oder abschwächen und das Überleben ohne Beatmung (SWOV) verbessern kann (manchmal auch als beatmungsfreies Überleben bezeichnet). SWOV ist ein zusammengesetzter Endpunkt aus der Zeit bis zum Tod und der Zeit bis zur invasiven mechanischen Beatmung, und SWOV ist ein wichtiger klinischer Endpunkt, der nicht nur die Sterblichkeit, sondern auch die mit der mechanischen Beatmung verbundene Morbidität misst. Etwa 94 % der Patienten erhielten Dexamethason (oder andere Steroide), 72 % erhielten Remdesivir, und 69 % erhielten beides. An der LIVE-AIR-Studie nahmen 520 Patienten an 29 Standorten in den USA und Brasilien teil, die mindestens 18 Jahre alt waren, eine Blutsauerstoffsättigung (SpO2) von 94 % oder weniger aufwiesen, zusätzlichen Sauerstoff mit niedrigem Durchfluss, Sauerstoff mit hohem Durchfluss oder nicht-invasive Überdruckbeatmung benötigten und ins Krankenhaus eingeliefert wurden, aber keine IMV benötigten. Nach der Aufnahme in die Studie wurden die Probanden nach dem Zufallsprinzip auf drei Infusionen entweder mit Lenzilumab oder mit Placebo verteilt, wobei zwischen den einzelnen Infusionen ein Abstand von acht Stunden lag. Die LIVE-AIR-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, das Überleben ohne Beatmung, gemessen bis zum 28. Tag nach der Behandlung (HR: 1,54; 95%CI: 1,02-2,32, p=0,04), und die Ergebnisse wurden im Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht. Lenzilumab ist ein patentrechtlich geschützter monoklonaler Antikörper von Humaneered®, der nachweislich GM-CSF neutralisiert, ein Zytokin von entscheidender Bedeutung für die hyperinflammatorische Kaskade, die manchmal als Zytokinfreisetzungssyndrom oder Zytokinsturm bezeichnet wird und mit COVID-19 und anderen Indikationen in Verbindung gebracht wird. Lenzilumab bindet an GM-CSF und neutralisiert es, wodurch sich die Ergebnisse für Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus kommen, verbessern. Humanigen ist davon überzeugt, dass die Neutralisierung von GM-CSF das Potenzial hat, die als Zytokinfreisetzungssyndrom bekannte hyperinflammatorische Kaskade zu reduzieren, die bei der Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) und der akuten Graft-versus-Host-Krankheit auftritt. Bei der CAR-T-Therapie erreichte Lenzilumab in einer Phase-1b-Studie mit Yescarta® in der empfohlenen Dosis erfolgreich den vordefinierten primären Endpunkt, wobei die Gesamtansprechrate 100 % betrug und bei keinem Patienten ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom oder schwere Neurotoxizität auftrat. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse plant Humanigen, Lenzilumab in einer randomisierten, multizentrischen, möglicherweise zulassungsrelevanten Phase-3-Studie zu testen, um seine Wirksamkeit und Sicherheit in Kombination mit den CAR-T-Therapien Yescarta und Tescarta bei Non-Hodgkin-Lymphomen zu untersuchen. Lenzilumab wird auch im Hinblick auf seine Fähigkeit zur Vorbeugung und/oder Behandlung von aGvHD bei Patienten getestet, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen. Eine Studie mit Lenzilumab wird auch bei Patienten mit chronischer myelomonozytischer Leukämie durchgeführt, die Mutationen im RAS-Signalweg aufweisen. Diese Studie baut auf den Erkenntnissen einer von Humanigen durchgeführten Phase-1-Studie auf, die gezeigt hat, dass RAS-Mutationen mit hyperproliferativen Merkmalen verbunden sind, die möglicherweise auf die Neutralisierung von GM-CSF ansprechen. Lenzilumab ist ein Prüfpräparat und ist in keinem Land zugelassen oder genehmigt.