Daiichi Sankyo gab bekannt, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Antrag auf Typ-II-Variation für ENHERTU® (Trastuzumab Deruxtecan) als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumoren aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutationen aufweisen und die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, validiert hat. ENHERTU ist ein speziell entwickeltes, gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gemeinsam von Daiichi Sankyo und AstraZeneca entwickelt und vermarktet wird. Die Validierung bestätigt, dass der Antrag vollständig ist und leitet den wissenschaftlichen Prüfungsprozess durch den Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA ein.

Dieser Antrag basiert auf den Daten der Phase-2-Studie DESTINY-Lung02, die auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2022 vorgestellt wurden, sowie auf den Daten der Phase-2-Studie DESTINY-Lung01, die im New England Journal of Medicin veröffentlicht wurde und deren aktualisierte Daten ebenfalls auf der ESMO 2022 vorgestellt wurden. DESTINY-Lung02 ist eine globale, randomisierte Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von ENHERTU bei Patienten mit metastasiertem NSCLC mit HER2-Mutation, bei denen die Krankheit während oder nach mindestens einer vorangegangenen Krebstherapie, die eine platinbasierte Chemotherapie enthalten haben muss, wieder aufgetreten ist oder fortgeschritten ist. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten ENHERTU 5,4 mg/kg (Kohorte 1; n=102) oder ENHERTU 6,4 mg/kg (Kohorte 2; n=50).

Der primäre Endpunkt der Studie ist die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), die durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) ermittelt wird. Zu den sekundären Endpunkten gehören die bestätigte Krankheitskontrollrate (DCR), die Dauer des Ansprechens (DoR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), die vom Prüfarzt und vom BICR bewertet werden, sowie das vom Prüfarzt bewertete Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit. In die Studie DESTINY-Lung02 wurden 152 Patienten an verschiedenen Standorten in Asien, Europa, Ozeanien und Nordamerika aufgenommen.

DESTINY-Lung01 ist eine globale, offene Phase-2-Studie mit zwei Kohorten, die die Wirksamkeit und Sicherheit von ENHERTU (5,4 mg/kg oder 6.4 mg/kg) bei Patienten mit HER2-mutiertem (Kohorte 2, n=91) oder HER2 überexprimierendem (Kohorte 1 und 1a, n=90) (definiert als Immunhistochemie (IHC) 3+ oder IHC 2+) inoperablem oder metastasiertem nicht-squamösem NSCLC, die auf eine Standardbehandlung rezidiviert haben oder gegen diese refraktär sind oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist. Der primäre Endpunkt der Studie ist die bestätigte ORR durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR). Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören DoR, DCR, PFS, OS und Sicherheit.

In die Studie DESTINY-Lung01 wurden 181 Patienten an verschiedenen Standorten, darunter Asien, Europa und Nordamerika, aufgenommen. Lungenkrebs ist die zweithäufigste Krebsart weltweit, mit mehr als zwei Millionen diagnostizierten Fällen im Jahr 2020.1 In Europa ist Lungenkrebs die dritthäufigste diagnostizierte Krebsart mit mehr als 477.000 diagnostizierten Fällen im Jahr 2020.2 Lungenkrebs ist auch die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle in Europa, mit fast 400.000 gemeldeten Todesfällen im Jahr 2020.2 Die Prognose ist besonders schlecht für Patienten mit metastasiertem NSCLC, da nur etwa 8% länger als fünf Jahre nach der Diagnose leben werden. HER2 ist ein wachstumsförderndes Tyrosinkinase-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche vieler Tumorarten, darunter Lungen-, Brust-, Magen- und Darmkrebs, exprimiert wird.

Bestimmte HER2 (ERBB2)-Genveränderungen (sogenannte HER2-Mutationen) wurden bei Patienten mit nicht-squamösem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) als ein bestimmtes molekulares Ziel identifiziert und treten bei etwa 2% bis 4% der Patienten mit dieser Art von Lungenkrebs auf.4,5 HER2-Genmutationen können zwar bei einer Reihe von Patienten auftreten, werden aber häufiger bei Patienten mit NSCLC gefunden, die jünger und weiblich sind und nie geraucht haben.6HER2-Genmutationen wurden unabhängig voneinander mit dem Wachstum von Krebszellen und einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht, wobei die Häufigkeit von Hirnmetastasen erhöht ist.7 Die Sequenzierung der nächsten Generation wurde zur Identifizierung von HER2 (ERBB2)-Mutationen eingesetzt. Obwohl die Rolle der Anti-HER2-Behandlung bei Brust- und Magenkrebs gut etabliert ist, gab es vor der beschleunigten Zulassung von ENHERTU bei inoperablem oder metastasiertem NSCLC mit HER2-Mutation durch die US Food and Drug Administration (FDA) keine zugelassenen HER2-Therapien für NSCLC. ENHERTU® (Trastuzumab Deruxtecan; fam-trastuzumab Deruxtecan-nxki nur in den USA) ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC).

ENHERTU wurde auf der Grundlage der firmeneigenen DXd-ADC-Technologie von Daiichi Sankyo entwickelt und ist das führende ADC im Onkologie-Portfolio von Daiichi Sankyo und das am weitesten fortgeschrittene Programm in der wissenschaftlichen ADC-Plattform von AstraZeneca. ENHERTU besteht aus einem monoklonalen HER2-Antikörper, der über einen stabilen, spaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an einen Topoisomerase I-Inhibitor, ein Exatecan-Derivat, gebunden ist. ENHERTU (5,4 mg/kg) ist in mehr als 40 Ländern für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, die eine (oder eine oder mehrere) frühere Anti-HER2-Therapie erhalten haben, entweder im metastasierenden Stadium oder im neoadjuvanten oder adjuvanten Stadium, und bei denen während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der Therapie ein Krankheitsrückfall auftrat, basierend auf den Ergebnissen der Studie DESTINY-Breast03.

ENHERTU ist außerdem in mehreren Ländern für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, die zuvor zwei oder mehr Anti-HER2-Therapien erhalten haben, basierend auf den Ergebnissen der DESTINY-Breast01-Studie. ENHERTU (5,4 mg/kg) ist in Brasilien und den USA für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasierendem HER2-armem (Immunhistochemie (IHC) 1+ oder IHC 2+/in-situ Hybridisierung (ISH)) Brustkrebs zugelassen, die zuvor eine systemische Therapie im metastasierenden Stadium erhalten haben oder bei denen die Krankheit während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie wieder aufgetreten ist, basierend auf den Ergebnissen der DESTINY-Breast04-Studie. ENHERTU (5,4 mg/kg) ist in den USA im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens für die Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen, deren Tumoren aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutationen aufweisen, die durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen wurden, und die eine vorherige systemische Therapie erhalten haben, basierend auf den Ergebnissen der DESTINY-Lung02-Studie.

Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden. ENHERTU (6,4 mg/kg) ist in mehreren Ländern für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) zugelassen, die zuvor eine auf Trastuzumab basierende Therapie erhalten haben, basierend auf den Ergebnissen der DESTINY-Gastric01- und/oder DESTINY-Gastric02-Studie. Ein umfassendes globales Entwicklungsprogramm ist im Gange, in dem die Wirksamkeit und Sicherheit der ENHERTU-Monotherapie bei verschiedenen HER2-targetbaren Krebsarten wie Brust-, Magen-, Lungen- und Darmkrebs untersucht wird.

Studien in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen, wie z.B. der Immuntherapie, sind ebenfalls im Gange.