ENHERTU® (Trastuzumab Deruxtecan) von Daiichi Sankyo und AstraZeneca wurde in der Europäischen Union (EU) als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasierendem Brustkrebs mit niedrigem HER2-Gehalt (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) zugelassen, die zuvor eine Chemotherapie im metastasierenden Stadium erhalten haben oder bei denen die Krankheit während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie wieder aufgetreten ist. ENHERTU ist ein speziell entwickeltes, gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gemeinsam von Daiichi Sankyo und AstraZeneca entwickelt und vermarktet wird. Die Zulassung durch die Europäische Kommission folgt der positiven Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel und stützt sich auf die Ergebnisse der Phase-3-Studie DESTINY-Breast04, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology 2022 vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden.

In der DESTINY-Breast04-Studie verringerte ENHERTU das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes signifikant um 50% im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Hazard Ratio [HR]=0,50; 95% Konfidenzintervall [CI]: 0,40-0,63; p < 0,0001) bei Patientinnen mit HER2-armem metastasiertem Brustkrebs mit Hormonrezeptor (HR)-positiver oder HR-negativer Erkrankung. Ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 9,9 Monaten (95% KI: 9,0-11,3) wurde mit ENHERTU gegenüber 5,1 Monaten (95% KI: 4,2-6,8) bei den mit Chemotherapie behandelten Patientinnen beobachtet, wie durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) festgestellt wurde. Eine 36%ige Verringerung des Sterberisikos (HR=0,64; 95% CI: 0,49-0,84; p=0,001) wurde ebenfalls mit ENHERTU im Vergleich zur Chemotherapie beobachtet. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 23,4 Monate (95% CI: 20,0-24,8) bei den mit ENHERTU behandelten Patienten gegenüber 16,8 Monaten (95% CI: 14,5-20,0) bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten.

In der Studie DESTINY-Breast04 entsprach das Sicherheitsprofil von ENHERTU dem früherer klinischer Studien, ohne dass neue Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder 4 aus einer gepoolten Sicherheitsanalyse von Patienten, die in klinischen Studien mit ENHERTU (5,4 mg/kg) bei verschiedenen Tumorarten behandelt wurden, gehörten Neutropenie (16,3%), Anämie (9,2%), Müdigkeit (7,5%), Leukopenie (6,3%), Thrombozytopenie (5,9%), Übelkeit (5.6%), Lymphopenie (4,8%), erhöhte Transaminasen (3,9%), Hypokaliämie (3,5%), Erbrechen (2,2%), Lungenentzündung (1,9%), Diarrhöe (1,8%), verminderter Appetit (1.7%), febrile Neutropenie (1,2%), Dyspnoe (1,2%), erhöhtes Bilirubin im Blut (1,1%), verringerte Ejektionsfraktion (1,1%) und Schmerzen im Bewegungsapparat (1,1%). Nebenwirkungen des Grades 5 traten bei 1,5% der Patienten auf, darunter eine interstitielle Lungenerkrankung (1,2%).

Finanzielle Erwägungen: Nach der Zulassung in der EU ist ein Betrag von 150 Millionen Dollar von AstraZeneca an Daiichi Sankyo als Meilensteinzahlung für HER2-armen metastasierenden Brustkrebs fällig. Die Verkäufe von ENHERTU in den meisten EU-Gebieten werden von Daiichi Sankyo anerkannt. Weitere Einzelheiten zu den finanziellen Vereinbarungen entnehmen Sie bitte der Kooperationsvereinbarung vom März 2019.

Über DESTINY-Breast04: DESTINY-Breast04 ist eine globale, randomisierte, offene, zulassungsrelevante Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von ENHERTU (5,4 mg/kg) im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) bei Patientinnen mit HR-positivem oder HR-negativem, HER2-armem inoperablem und/oder metastasierendem Brustkrebs, die zuvor mit einer oder zwei früheren Chemotherapielinien behandelt wurden. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder ENHERTU oder eine Chemotherapie. Der primäre Endpunkt von DESTINY-Breast04 ist das PFS bei Patienten mit HR-positiver Erkrankung auf der Grundlage des BICR.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören das PFS basierend auf dem BICR bei allen randomisierten Patientinnen (HR-positive und HR-negative Erkrankung), das OS bei Patientinnen mit HR-positiver Erkrankung und das OS bei allen randomisierten Patientinnen (HR-positive und HR-negative Erkrankung). Weitere sekundäre Endpunkte sind das PFS nach Einschätzung des Prüfarztes, die objektive Ansprechrate nach BICR und nach Einschätzung des Prüfarztes, die Dauer des Ansprechens nach BICR und die Sicherheit. In die Studie DESTINY-Breast04 wurden 557 Patienten an mehreren Standorten in Asien, Europa und Nordamerika aufgenommen.

Über Brustkrebs und die HER2-Expression: Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit.1 Im Jahr 2020 wurden weltweit mehr als zwei Millionen Fälle von Brustkrebs diagnostiziert, mit fast 685.000 Todesfällen.1 In Europa werden jährlich etwa 531.000 Fälle von Brustkrebs diagnostiziert, mit fast 141.000 Todesfällen. HER2 ist ein wachstumsförderndes Tyrosinkinase-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche vieler Tumorarten, darunter Brust-, Magen-, Lungen- und Darmkrebs, exprimiert wird und einer von vielen Biomarkern ist, die in Brustkrebstumoren exprimiert werden. Die HER2-Expression wird derzeit durch einen immunhistochemischen (IHC) Test bestimmt, der die Menge des HER2-Proteins auf einer Krebszelle schätzt, und/oder durch einen In-situ-Hybridisierungstest (ISH), der die Kopien des HER2-Gens in den Krebszellen zählt.3,4 HER2-Tests liefern IHC- und ISH-Scores für das gesamte HER2-Spektrum und werden routinemäßig verwendet, um geeignete Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasierendem Brustkrebs zu bestimmen.

HER2-positive Krebserkrankungen sind derzeit definiert als HER2-Expression, die als IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+ gemessen wird, und HER2-negative Krebserkrankungen sind definiert als HER2-Expression, die als IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH- gemessen wird.3 Etwa die Hälfte aller Brustkrebserkrankungen ist jedoch HER2-arm, definiert als ein HER2-Score von IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-.5,6,7 HER2-arm kommt sowohl bei HR-positiven als auch bei HR-negativen Erkrankungen vor. Derzeit gibt es für Patientinnen mit HR-positivem metastasierendem Brustkrebs und niedrigem HER2-Gehalt nur begrenzte wirksame Behandlungsmöglichkeiten, nachdem die endokrine (Hormon-)Therapie fortgeschritten ist. Darüber hinaus gibt es nur wenige zielgerichtete Optionen für Patientinnen mit HR-negativer Erkrankung.