Codiak BioSciences, Inc. gab plattformvalidierende klinische Daten aus Phase-1-Studien von exoSTINGTM und exoIL-12™ bekannt und plant, beide Kandidaten in Phase-2-Studien weiterzuentwickeln. In einer offenen Phase-1-Studie zeigte exoIL-12 ein differenziert günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil ohne nachweisbare systemische Exposition von IL-12 und ohne behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, was bei anderen rekombinanten IL-12-Therapien bisher noch nicht beobachtet wurde. Die beiden Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL), die behandelt wurden, erhielten jeweils mehrere (>20) Injektionen von exoIL-12 und erlebten Tumorregressionen sowohl in den injizierten als auch in den nicht injizierten Läsionen, einschließlich einer teilweisen Reaktion bei einem Patienten.

In der offenen klinischen Studie der Phase 1/2, in der exoSTING als Einzelwirkstoff bei Patienten mit refraktären soliden Tumoren im Spätstadium untersucht wurde, zeigten die Daten aller fünf Dosiskohorten, dass wiederholte Dosen von exoSTING gut vertragen wurden, eine Tumorretention ohne systemische Exposition des STING-Agonisten aufwiesen und bei einer Untergruppe von Patienten ein Schrumpfen des Tumors sowohl in den injizierten als auch in den nicht injizierten Läsionen beobachtet wurde. exoIL-12 Daten und Entwicklungsplan: Die klinische Phase-1-Studie wurde in zwei Teilen konzipiert. Über die Daten aus dem Teil der Studie, der sich an gesunde Probanden richtet, wurde im vergangenen Jahr berichtet. Im CTCL-Teil der Studie wurden bis zum Stichtag 10. Juni 2022 zwei Patienten mit CTCL im Frühstadium behandelt, deren Krankheit unter einer früheren Therapie fortgeschritten war.

Jeder Patient hat mehr als 20 Injektionen von exoIL-12 (6,0 µg) über mehrere Läsionen erhalten. Die Behandlungsdauer betrug mehr als sechs Monate, und es wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher oder SAEs beobachtet, und es waren keine Dosisanpassungen erforderlich. exoIL-12 zeigte bei beiden behandelten Patienten eine Verbesserung der Gesamttumorlast, gemessen durch mSWAT, und der Läsionsschwere, gemessen durch CAILS.

Patient 001 hatte insgesamt 5 Hautläsionen, von denen 3 injiziert wurden, und zeigte ein teilweises Ansprechen gemäß mSWAT (ein registrierter Endpunkt) mit einem Rückgang der Krankheitslast um 61%. Die Verbesserung der CAILS-Scores für alle Hautläsionen, sowohl für die injizierten als auch für die nicht injizierten, lag zwischen 20-80%. Alle Hautläsionen sind abgeklungen, und der behandelnde Arzt hält weitere Injektionen für unnötig.

Der Patient bleibt in der Studie. Patient 002 hatte 3 Hautläsionen, von denen 2 injiziert wurden (bisher 20 Injektionen) und hat einen Rückgang der Krankheitslast um 43% gezeigt. Bei allen Läsionen, sowohl bei den injizierten als auch bei den nicht injizierten, wurde eine Verbesserung der CAILS-Scores zwischen 30-50% festgestellt.

Dieser Patient bleibt in der Studie und erhält weiterhin exoIL-12-Injektionen. Pharmakokinetische Plasmamessungen (PK) sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Patienten, die exoIL-12 erhielten, zeigten keine systemische Exposition mit IL-12-Spiegeln unterhalb der Bestimmungsgrenze. Im Gegensatz dazu zeigten frühere klinische Studien mit rIL-12 eine dosisabhängige systemische Exposition mit Dosierungen von 5 und 12 µg, die innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der Verabreichung zu Cmax-Plasmaspiegeln von etwa 15 bis 45 pg/ml führten.

Die Daten der CTCL-Patienten bestätigen 6 mcg als die geplante Dosis für die Phase 2 der Entwicklung. Codiak beabsichtigt, die derzeitige Studie in Großbritannien abzuschließen und einen Antrag für ein neues Prüfpräparat in den USA (Investigational New Drug, IND) zu stellen. Codiak rechnet damit, im ersten Quartal 2023 eine Phase-2-Studie bei Patienten mit malignen Hauterkrankungen zu beginnen, die in früheren Studien auf rIL-12 angesprochen haben, darunter CTCL, Kaposi-Sarkom, Merkelzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom – allesamt seltene Hauterkrankungen, die von denselben Ärzten behandelt werden und bei denen eine lokale Behandlung üblich ist.

exoSTING Daten und Entwicklungsplan: Mit Stand vom 10. Juni 2022 werden Daten von allen fünf Eskalationsdosis-Kohorten (0,3 mcg, 1,0 mcg, 3,0 mcg, 6,0 mcg und 12,0 mcg), die in die Phase 1/2-Studie aufgenommen wurden, berichtet. Die Dosierung in der 12,0-mcg-Kohorte ist noch nicht abgeschlossen und alle Patienten werden weiter beobachtet. Den Studienteilnehmern (n=23) wurde exoSTING intratumoral verabreicht, und fast alle hatten vor Studienbeginn mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten, wobei die meisten (65%) unter Checkpoint-Inhibitoren einen Progress erlitten hatten.

Pharmakokinetische (PK) Plasmamessungen bei Patienten, die exoSTING erhielten, zeigten keine systemische Exposition gegenüber dem Agonisten. Darüber hinaus zeigten Analysen der verfügbaren Plasma-Biomarker, dass nach der Verabreichung von exoSTING keine systemischen entzündlichen Zytokine im Blut nachweisbar waren. In allen Dosiskohorten war exoSTING gut verträglich und es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten oder behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse des Grades 3 oder höher beobachtet.

Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (TRSAE) wurden bei drei Patienten beobachtet (2 Patienten mit Zytokinfreisetzungssyndrom Grad 2 und 1 Patient mit Pyrexie Grad 1). Alle Patienten, bei denen ein TRSAE auftrat, wurden behandelt und blieben ohne weitere SAEs in der Studie. Biomarker-Bewertungen im Blut, die nach der Verabreichung durchgeführt wurden, zeigten eine dosisabhängige Aktivierung des STING-Signalwegs bei Dosen, die im Vergleich zu anderen freien STING-Agonisten 100-mal niedriger waren.

Gepaarte Tumorbiopsien aus den Kohorten 1-4 zeigen Hinweise auf eine adaptive Immunantwort, einschließlich einer konsistenten Zunahme von CD-8 Effektor-T-Zellen und PD-L1 in der Mikroumgebung des Tumors. Es wurden Anzeichen für eine Antitumoraktivität mit einer Schrumpfung des Tumors sowohl in den injizierten als auch in den distalen, nicht injizierten Tumoren beobachtet. Die Daten sprechen dafür, die Entwicklung von exoSTING in Phase 2 voranzutreiben, insbesondere bei Erkrankungen im Frühstadium, wo die Kombination mit einer Immuntherapie zu einer verstärkten Aktivität führen kann.

Codiak hat 12,0 mcg als die vorgesehene Dosis für die intratumorale Verabreichung identifiziert und plant, im Laufe dieses Jahres eine Protokolländerung bei der FDA einzureichen, um den Beginn einer Phase-2-Studie mit exoSTING bei Patienten mit Blasenkrebs (Muscle Invasive Bladder Cancer oder MIBC) im ersten Quartal 2023 zu ermöglichen.