Verve Therapeutics, Inc. hob wichtige Meilensteine hervor, die für 2022 erwartet werden, und gab neue präklinische Daten in nicht-menschlichen Primaten (NHPs) zu zusätzlichen potenziellen Dosierungsschemata für seine Base-Editing-Programme zur Behandlung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) bekannt. Verves führendes Programm, VERVE-101, ist darauf ausgelegt, das PCSK9-Gen in der Leber dauerhaft auszuschalten, um den krankheitsbedingten LDL-C-Wert zu senken. VERVE-101 wird zunächst für die Behandlung von Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) entwickelt, einer potenziell tödlichen genetischen Herzerkrankung. Zuvor gemeldete Daten an NHPs zeigten, dass eine einmalige Verabreichung von VERVE-101 zu einer robusten, dauerhaften Veränderung des PCSK9-Gens führte. Zu den wichtigsten Meilensteinen des Programms, die für 2022 erwartet werden, gehören: Einreichung des Antrags auf klinische Prüfung (CTA) und des IND-Antrags (Investigational New Drug) in der zweiten Jahreshälfte 2022 und Behandlung des ersten HeFH-Patienten in einer klinischen Phase-1-Studie in der zweiten Jahreshälfte 2022. Verves zweites Programm zielt darauf ab, das ANGPTL3-Gen, einen wichtigen Regulator des Cholesterin- und Triglyceridstoffwechsels, dauerhaft abzuschalten. Verve plant, dieses Programm zunächst für die Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH) und der HeFH zu entwickeln. Zuvor gemeldete Daten haben gezeigt, dass eine einmalige Verabreichung von Verves ANGPTL3-zielgerichtetem Basis-Editor zu einer starken Senkung der ANGPTL3-Proteinspiegel im Blut und des LDL-C in einem neuartigen NHP-Modell der HoFH führte. Zu den wichtigsten Meilensteinen des Programms, die für 2022 erwartet werden, gehören: Auswahl des Entwicklungskandidaten in der zweiten Jahreshälfte 2022 und Beginn der IND-zulassenden Studien in der zweiten Jahreshälfte 2022. Angesichts der Komplexität der ASCVD-Indikationen können einige Patienten von einer zusätzlichen Lipidsenkung nach der Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff profitieren. Verve führte mehrere präklinische Untersuchungen an NHPs durch, um das Potenzial einer wiederholten oder sequenziellen Dosierung seiner Gene-Editing-Behandlungen zu untersuchen. Um das Potenzial für eine wiederholte Verabreichung zu bewerten, führte Verve eine Studie an NHPs (n=4) durch, in der 0,5 mg/kg eines VERVE-101-Vorläufers an den Tagen 1, 30 und 60 einer 90-tägigen Studie verabreicht wurden. Der PCSK9-Gehalt wurde in Leberbiopsien nach jeder Dosis an den Tagen 14, 46 und 75 sowie bei der Lebernekropsie an Tag 90 gemessen. Verve beobachtete einen Anstieg der PCSK9-Editierung im Verlauf der Studie, mit einem Durchschnitt von 29 % an Tag 14, 36 % an Tag 46, 53 % an Tag 75 und 59 % an Tag 90. Diese Daten deuten darauf hin, dass durch wiederholte niedrige Dosen eines PCSK9-Basis-Editors ein hohes Maß an Leber-Editing erreicht werden kann. Wichtig ist, dass nach keiner der Dosen Anzeichen für eine Leberschädigung beobachtet wurden, was die geringe Immunogenität der LNPs bei NHPs belegt. Patienten mit sehr hohem LDL-C-Wert oder Patienten mit kombinierter Hyperlipidämie mit hohem LDL-C-Wert und hohen Triglyceriden könnten von Gen-Editing-Medikamenten profitieren, die auf zwei Lipidwege abzielen, wie PCSK9 und ANGPTL3. Um das Potenzial für eine sequenzielle Verabreichung zu bewerten, führte Verve eine 90-Tage-Studie an NHPs (n=4) durch, bei der 1,0 mg/kg eines VERVE-101-Vorläufers an Tag 1 verabreicht wurde, gefolgt von der Verabreichung von 1,0 mg/kg eines ANGPTL3-Basiseditors an Tag 30. Die PCSK9-Editierung wurde durch eine Leberbiopsie am 15. Tag gemessen und zeigte eine durchschnittliche Editierung von 71 %, und die ANGPTL3-Editierung wurde in einer zweiten Leberbiopsie am 45. Bei der Lebernekropsie am Tag 90 wurde ein durchschnittlicher PCSK9-Abbau von 69 % und ein ANGPTL3-Abbau von 63 % festgestellt. Verve überwachte die PCSK9- und ANGPTL3-Proteinspiegel im Plasma während der Studie und beobachtete eine mehr als 90-prozentige Verringerung des PCSK9-Proteins im Plasma nach der ersten Dosis und eine mehr als 90-prozentige Verringerung des ANGPTL3-Proteins im Plasma nach der zweiten Dosis, wobei beide Verringerungen bis zum Ende der Studie dauerhaft blieben. Diese Daten deuten darauf hin, dass die sequentielle Verabreichung eines PCSK9-Basen-Editors gefolgt von einem ANGPTL3-Basen-Editor zur effizienten Veränderung zweier Gene, die wichtige Lipidwege kontrollieren, verabreicht werden kann.