Relay Therapeutics, Inc. gab eine Zusammenarbeit mit Pfizer Inc. bekannt, um Atirmociclib, den selektiven CDK4-Inhibitor von Pfizer, in Kombination mit RLY-2608 und Fulvestrant bei Patienten mit PI3Ka-mutiertem, HR+, HER2- metastasiertem Brustkrebs zu untersuchen. Im Rahmen der Vereinbarung wird Pfizer Atirmociclib für die Studie zur Verfügung stellen und Relay wird für die Durchführung der Studie verantwortlich sein. Der Beginn der Dreierkombination RLY-2608 + Atirmociclib + Fulvestrant ist für Ende 2024 geplant.

RLY-2608 ist das führende Programm von Relay Therapeutics zur Entdeckung und Entwicklung von selektiven Inhibitoren von PI3Ka, der am häufigsten mutierten Kinase bei allen Krebsarten, wobei onkogene Mutationen bei etwa 14% der Patienten mit soliden Tumoren nachgewiesen werden. RLY-2608 hat das Potenzial, im Falle einer Zulassung mehr als 250.000 Patienten pro Jahr in den Vereinigten Staaten zu behandeln, eine der Patientenpopulationen für eine Präzisions-Onkologie-Medizin.

Traditionell konzentriert sich die Entwicklung von PI3Ka-Inhibitoren auf die aktive oder orthosterische Stelle. Der therapeutische Index orthosterischer Inhibitoren ist durch das Fehlen einer klinisch bedeutsamen Selektivität für mutierte PI3Ka gegenüber Wildtyp (WT) und Off-Isoform-Aktivität begrenzt. Die Toxizität, die mit der Hemmung von WT PI3Ka und anderen PI3K-Isoformen zusammenhängt, führt zu einer suboptimalen Hemmung der mutierten PI3Ka, was zu einer Verringerung der Dosisintensität und einem häufigen Absetzen der Medikamente führt.

Die Dynamo?-Plattform ermöglichte die Entdeckung von RLY-2608, dem ersten bekannten allosterischen, pan-mutanten und isoformselektiven PI3Ka-Inhibitor, der diese Einschränkungen überwinden soll. Relay Therapeutics löste die Cryo-EM-Struktur von PI3Ka in voller Länge, führte rechnergestützte molekulardynamische Simulationen im Langzeitmaßstab durch, um die Konformationsunterschiede zwischen WT und mutiertem PI3Ka aufzuklären, und nutzte diese Erkenntnisse, um das Design von RLY-2608 zu unterstützen.

RLY-2608 wird derzeit in einer ersten Studie am Menschen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit einer PIK3CA (PI3Ka)-Mutation untersucht.