Palisade Bio, Inc. gab die Präsentation positiver präklinischer Daten von PALI-2108, einem oral verabreichten, lokal wirkenden, kolonspezifischen Phosphodiesterase-4 (PDE4)-Inhibitor-Prodrug in der Entwicklung für Patienten, die von UC betroffen sind, auf der DDW 2024 bekannt, die vom 18. bis 21. Mai 2024 in Washington, D.C., stattfindet. Die auf dem Poster vorgestellten präklinischen Daten zeigen signifikante Fortschritte bei der Bewertung der On-Target-PDE4-Bindung in Dickdarm-Gewebehomogenaten nach der Verabreichung von Apremilast, PALI-2108 oder dem Vehikel, wobei ein klassischer zellulärer Thermo-Shift-Assay (CETSA) verwendet wird, um Veränderungen der thermischen Stabilität festzustellen. Um die Wirksamkeit von PALI-2108 in verschiedenen Dosierungen umfassend zu bewerten, verwendeten die Forscher ein Modell für akute Kolitis bei Mäusen, das durch 4% DSS im Trinkwasser von Tag 1 bis Tag 8 ausgelöst wurde. Die Mäuse erhielten zweimal täglich (BID) PALI-2108 in den Dosierungen 20, 40 und 80 mg/kg/Dosis BID, während Cyclosporin A und Apremilast in den Dosierungen 40 bzw. 12,5 mg/kg/Dosis BID verabreicht wurden.

Die Bewertung der DSS-induzierten Kolitis umfasste die Überwachung des Körpergewichts, der Stuhlkonsistenz und des fäkalen Blutbildes von Tag 1 bis Tag 8, wobei die Bewertungen 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung durchgeführt wurden. Der allgemeine Krankheitszustand wurde anhand eines Krankheitsaktivitätsindexes (DAI) gemessen, der durch die Zusammenfassung der drei Werte während des Lebens berechnet wurde und täglich von Tag 1 bis 8 gemessen wurde. Darüber hinaus wurde den Hunden eine orale Einzeldosis des Prodrugs PALI-2108 in einer Dosierung von 43 mg/kg und des aktiven PALI-0008 in einer Dosierung von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg verabreicht, wobei der Schwerpunkt auf der Überwachung der wichtigsten klinischen Nebenwirkungen, einschließlich Erbrechen, lag. Bemerkenswerterweise verhinderte das Prodrug PALI-2108 das Erbrechen, das bei niedrigeren Dosen des aktiven PDE4-Teils in dem Modell beobachtet wurde, was ein erweitertes therapeutisches Fenster zeigt.

Wichtige Ergebnisse: PALI-2108 zeigt eine ähnliche Zielwirkung wie der PDE4-Inhibitor Apremilast, der für die Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zugelassen ist. In einem DSS-Kolitis-Mausmodell verhinderte PALI-2108 signifikant und dosisabhängig eine Verkürzung des Dickdarms und zeigte im Verlauf der Studie dosisabhängige Verbesserungen des Körpergewichts, der Stuhlkonsistenz, des Blut im Stuhl, des Krankheitsaktivitätsindex (DAI) und der AUC des DAI. Wichtig ist, dass PALI-2108 in zwei DSS-Kolitis-Mausmodellen eine dosisabhängige Wirksamkeit zeigte, die mit Apremilast-Dosen vergleichbar ist, die für die Anwendung bei UC-Patienten als unverträglich gelten.

Keine systemische Toxizität bei Hunden und großes therapeutisches Fenster aufgrund der lokalen Aktivierung.