Dyne Therapeutics, Inc. gab positive klinische Daten aus der laufenden Phase 1/2 ACHIEVE-Studie mit DYNE-101 bei Patienten mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) und der laufenden Phase 1/2 DELIVER-Studie mit DYNE-251 bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) bekannt, die für das Skippen von Exon 51 in Frage kommen. Neue Daten aus beiden Studien zeigten überzeugende Auswirkungen auf wichtige Krankheits-Biomarker sowie Verbesserungen bei mehreren funktionellen Endpunkten und ein günstiges Sicherheitsprofil. Dyne meldete Wirksamkeitsdaten von 40 erwachsenen DM1-Patienten, die an dem randomisierten, placebokontrollierten Teil der DYNE-101 ACHIEVE-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (MAD) teilgenommen hatten, darunter 12-Monats-Daten aus der 1,8 mg/kg Q4W-Kohorte (ungefähre ASO-Dosis) (n=16), 6-Monats-Daten aus der 3,4 mg/kg Q4W-Kohorte (n=16) und 3-Monats-Daten aus der 5,4 mg/kg Q8W-Kohorte (n=8).

In der ACHIEVE-Studie zeigte DYNE-101 eine robuste Muskelfunktion und eine dosisabhängige, konsistente Spleißkorrektur, während sich gleichzeitig mehrere funktionelle Endpunkte und von Patienten berichtete Ergebnisse verbesserten. Zu den wichtigsten Ergebnissen von ACHIEVE gehören: Spleißen: DYNE-101 zeigte weiterhin eine dosisabhängige Spleißkorrektur, wie sie in früheren Kohorten beobachtet wurde. Die Patienten in der 5,4 mg/kg Q8W-Kohorte wiesen nach 3 Monaten eine durchschnittliche Spleißkorrektur von 27% gegenüber dem Ausgangswert über ein breites Panel von 22 Genen auf, wobei alle Teilnehmer eine Spleißkorrektur zeigten.

Funktion: Myotonie (vHOT): DYNE-101 zeigte in allen berichteten Kohorten eine Verbesserung der Myotonie, gemessen anhand der Video-Handöffnungszeit (vHOT). Die Gruppe mit 1,8 mg/kg Q4W wies nach 3 Monaten eine durchschnittliche Verbesserung der Myotonie um 3,1 Sekunden auf, die sich nach 12 Monaten auf 4,4 Sekunden erhöhte. Darüber hinaus hatte die 5,4 mg/kg Q8W-Kohorte nach 3 Monaten eine durchschnittliche Verbesserung der Myotonie um 4,5 Sekunden.

Kraft und Zeitmessung: DYNE-101 zeigte eine Verbesserung der Muskelkraft, gemessen mit dem Quantitativen Myometrietest (QMT), einem Test zur Messung von Muskelkraft und -ermüdung, sowie einen frühen und anhaltenden potenziellen Nutzen im 10-Meter-Geh-/Lauftest und im 5-fachen Sitz-Steh-Test. Von Patienten berichtete Ergebnisse (PROs): Myotonischer Dystrophie-Gesundheitsindex (MDHI): DYNE-101 zeigte eine Gesamtverbesserung des MDHI und einen Nutzen in allen 17 Unterskalen, einschließlich derjenigen, die die periphere Muskulatur, das zentrale Nervensystem und gastrointestinale Messungen bewerten. Diese Bereiche gehören zu den belastendsten Manifestationen von DM1 und stellen für die Patienten und ihre Familien ein Problem der täglichen Lebensqualität dar.

Myotone Dystrophie Typ 1 Aktivitäts- und Teilnahmeskala (DM1-ACTIVc): Die Behandlung mit DYNE-101 führte zu einer Verbesserung bei der Bewertung verschiedener Aktivitäten des täglichen Lebens, die mit der DM1-ACTIVc gemessen wurden. Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit: Dyne berichtete außerdem Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von 56 Patienten, die in der 6,8 mg/kg Q8W-Kohorte des MAD-Teils der ACHIEVE-Studie eingeschlossen waren. DYNE-101 wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf.2 Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse, die bei der Behandlung auftraten, waren leicht oder moderat, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei der Behandlung festgestellt.

Die Aufnahme in die Studie ist für die 6,8 mg/kg Q8W-Kohorte abgeschlossen. Bisher wurden etwa 500 Dosen verabreicht, was einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 40 Patientenjahren entspricht und eine Dosiseskalation auf bis zu 10,2 mg/kg ermöglicht. Phase 1/2 DELIVER-Studie mit DYNE-251 bei DMD: Wirksamkeitsdaten: Dyne berichtete über Wirksamkeitsdaten von 8 männlichen Patienten mit DMD, die für das Skippen von Exon 51 in Frage kommen und in die 10 mg/kg-Kohorte (ungefähre PMO-Dosis) des randomisierten, placebokontrollierten MAD-Teils der DELIVER-Studie mit DYNE-251 aufgenommen wurden.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 6 Monate lang alle vier Wochen entweder DYNE-251 (n=6) oder Placebo (n=2). 10 mg/kg DYNE-251 Q4W zeigten dosisabhängiges Exon-Skipping und Dystrophin-Expression. DYNE-251 erreichte nach 6 Monaten1 mit einer 12-fach niedrigeren PMO-Dosis eine Dystrophin-Expression, die über den Werten lag, die in einer klinischen Studie für die derzeitige wöchentliche Standardtherapie für DMD Exon 51, Eteplirsen, berichtet wurden.

DYNE-251 zeigte auch bei mehreren funktionellen Endpunkten ermutigende Trends. Zu den wichtigsten Ergebnissen von DELIVER gehören: Dystrophin-Expression gemessen durch Western Blot: Patienten, die mit 10 mg/kg DYNE-251 Q4W behandelt wurden, hatten nach 6 Monaten einen mittleren absoluten Dystrophinspiegel von 3,22% des Normalwerts und eine Veränderung von 2,97% (nicht um den Muskelgehalt bereinigt) gegenüber dem Ausgangswert. Eteplirsen erreichte nach 6 Monaten einen mittleren absoluten, nicht bereinigten Dystrophinwert von 0,30% des Normalwerts und eine Veränderung von 0,06% gegenüber dem Ausgangswert.

Bereinigt um den Muskelgehalt erreichte die mit DYNE-251 behandelte Gruppe einen mittleren absoluten Dystrophinwert von 7,64%, was höher ist als die Werte, die von Peptidkonjugaten in der klinischen Entwicklung berichtet wurden. Funktion: In der Gruppe mit 10 mg/kg DYNE-251 Q4W wurden nach 6 Monaten Tendenzen der Verbesserung bei mehreren funktionellen Endpunkten beobachtet, darunter North Star Ambulatory Assessment (NSAA), Stride Velocity 95th Centile (SV95C), 10-Meter Walk/Run Time und Time to Rise from Floor. Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit: Dyne berichtete auch über Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von 48 Patienten, die in der 40 mg/kg Q8W-Kohorte des MAD-Teils der DELIVER-Studie eingeschlossen waren.

DYNE-251 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse, die bei der Behandlung auftraten, waren leicht oder mittelschwer und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt, die mit der Behandlung zusammenhängen. Die Aufnahme in die Studie ist für die 40 mg/kg-Kohorte abgeschlossen.

Bisher wurden etwa 480 Dosen verabreicht, was einer Nachbeobachtungszeit von über 35 Patientenjahren entspricht und eine Dosiseskalation bis zu 40 mg/kg unterstützt. ACHIEVE- und DELIVER-Studien: Dyne plant, in diesem Jahr die Gespräche mit den globalen Aufsichtsbehörden über ACHIEVE und DELIVER fortzusetzen, und rechnet damit, bis Ende 2024 ein Update über den Weg zur Zulassung von DYNE-101 und DYNE-251 zu geben. Beide Studien sind als Zulassungsstudien konzipiert, und das Unternehmen strebt für beide Programme beschleunigte Zulassungswege an. Bei DM1 verfolgt Dyne auf der Grundlage des jüngsten Dialogs mit der Abteilung Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der U.S. Food and Drug Administration (FDA) weiterhin einen beschleunigten Zulassungsweg für DYNE-101, einschließlich der Nutzung von Splicing als potenziellem Surrogat-Biomarker.

Bei DMD hat Dyne bestätigt, dass der Präzedenzfall der FDA für die Verwendung von Dystrophin als Surrogat-Biomarker für eine beschleunigte Zulassung weiterhin verfügbar ist.