Codiak BioSciences, Inc. gab neue präklinische Daten zu dem von dem Unternehmen entwickelten Exosom-Kandidaten für die Präzisionsmedizin, exoASO-C/EBPß, bekannt. Die Daten, die auf der Jahrestagung 2022 der American Association for Cancer Research (AACR) vorgestellt werden, zeigen, dass exoASO-C/EBPß als Einzelwirkstoff eine starke Anti-Tumor-Wirkung entfaltet, indem es myeloische Zellen im Tumor und im Blut repolarisiert und so eine Immunantwort auslöst. exoASO-C/EBPß wurde entwickelt, um selektiv Antisense-Oligonukleotide (ASOs) zu verabreichen, die C/EBPß, einen Transkriptionsfaktor, der den immunsuppressiven Phänotyp in tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) und zirkulierenden myeloischen Suppressorzellen (MDSCs), zwei Subpopulationen myeloischer Zellen, heruntermodulieren.

Eine hohe Expression von C/EBPß wird mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Ein präzises Targeting von C/EBPß in MDSCs fördert den Wechsel der TAMs von einem immunsuppressiven M2-Phänotyp zu einem M1-Phänotyp, der T-Zellen anzieht und gegen den Tumor gerichtet ist, und spielt eine Schlüsselrolle für das Überleben und die Differenzierung von MDSCs, um eine Immunantwort auszulösen. In vivo führte die systemische Verabreichung von exoASO-C/EBPß zu einer effizienten Verabreichung von ASOs an MDSCs, was zu einer > 5-fachen Verbesserung in Tumoren und einer 11- bis 12-fachen Verbesserung im zirkulierenden Blut im Vergleich zur Verabreichung eines nicht-exosomalen (oder “freien”) ASO führte.

Diese präzise Ausrichtung auf die Zellen ging einher mit einer effektiven Unterdrückung von C/EBPß und einer Umgestaltung der Mikroumgebung des Tumors, was auf die Aktivierung einer Immunreaktion hindeutet. In einer Reihe von In-vivo-Tumormodellen führte die exoASO-C/EBPß-Monotherapie zu einem vollständigen Ansprechen von bis zu 70 % und in Kombination mit Anti-PD1 zu einer signifikanten Erhöhung der vollständigen Ansprechraten auf 90 %. Insbesondere in einem Lungentumormodell mit weit verstreuten Tumoren führte die systemische Verabreichung von exoASO-C/EBPß zu einer Auflösung der Tumorlast im gesamten Körper.

Die tiefgreifende Monotherapie-Aktivität, die mit exoASO-C/EBPß in mehreren Tumormodellen beobachtet wurde, die gegenüber einer Anti-PD-1-Therapie refraktär sind, unterstreicht das Potenzial dieser Therapie zur Behandlung mehrerer Anti-PD1-refraktärer Patientengruppen.