Die Merck KGaA, Darmstadt, gab aktuelle Informationen über die Onkologie-Pipeline des Unternehmens und den fokussierten Ansatz bei der Erforschung und Entwicklung potenzieller neuer Medikamente bekannt, die die Zukunft von Menschen mit Krebs verbessern sollen. In diesem Jahr plant das Unternehmen den Beginn mehrerer neuer klinischer Studien der Phasen Ib und II für Tuvusertib und M9466, die Schlüsselprodukte seines breiten Portfolios von Hemmstoffen der DNA-Schadensreaktion (DNA Damage Response, DDR). Darüber hinaus hat das Unternehmen sein führendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), M9140, aufgrund positiver Anzeichen für klinischen Nutzen in die Phase Ib gebracht und plant die Ausweitung auf weitere Tumore sowie die klinische Entwicklung von M3554, seinem nächsten ADC, der auf der unternehmenseigenen Exatecan-Payload-Plattform basiert. Diese und andere Neuigkeiten wurden auf dem Oncology R&D Update Call des Unternehmens mitgeteilt.

Das volle Potenzial der Hemmung der DNA-Schadensreaktion ausschöpfen Die führende Pipeline von DDR-Inhibitoren des Unternehmens wird im Hinblick auf Kernhypothesen wie synthetische Letalität, Aktivierung der Immunantwort und Synergie mit zytotoxischen Medikamenten untersucht, um relevante Kombinationen zu identifizieren und zu verstehen, welche Krebsarten am ehesten auf verschiedene Behandlungsschemata ansprechen. Zu den vier in der klinischen Erprobung befindlichen DDR-Inhibitoren gehören: Tuvusertib (M1774), ein potenziell klassenbester oral einzunehmender niedermolekularer Hemmstoff der Ataxia-Telangiectasia- und Rad3-verwandten (ATR) Kinase; M9466, ein potenter und selektiver PARP1 (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1)-Inhibitor der nächsten Generation, der kürzlich von Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co. Ltd. (Hengrui) lizenziert wurde; Lartesertib (M4076), ein Hemmstoff der ATM-Kinase (Ataxia telangiectasia mutated); und Peposertib, ein DNA-PK-Hemmstoff.

Kürzlich vorgestellte Daten bilden die Grundlage für Phase-II-Kombinationsstudien mit Tuvusertib. Die Daten aus DDRiver 301 Teil B, die auf der Jahrestagung 2024 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, zeigen die Fähigkeit, tuvusertib in einer vorhergesagten wirksamen Dosis mit dem PARP-Inhibitor Niraparib zu kombinieren, sowie eine ermutigende Aktivität bei PARP-vorbehandeltem Eierstockkrebs. Diese Ergebnisse ergänzen die Daten für die erste Kombination aus Tuvusertib und Lartesertib, die erstmals auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR) im April vorgestellt wurden.

Das Unternehmen erforscht Tuvusertib in drei Phase-II-Studien: Laufende Phase Ib/II DDRiver NSCLC 322 Studie (NCT05882734) in Kombination mit Cemiplimab bei ICI-resistentem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Biomarker-Stratifizierung; Kürzlich eröffnete Phase-II-Studie DDRiver EOC 302 (NCT06433219) mit Tuvusertib plus Lartesertib oder Niraparib bei Biomarker-selektiertem PARP-resistentem Eierstockkrebs; und kürzlich eröffnete Phase-II-Studie JAVELIN DDRiver Bladder (NCT06424717) in Kombination mit BAVENCIO (Avelumab) bei ICI-resistentem fortgeschrittenem Urothelkrebs. Für M9466 (auch bekannt als HRS-1167) zeigen die auf der ASCO-Jahrestagung 2024 vorgestellten Daten aus der ersten klinischen Studie von Hengrui beim Menschen ein günstiges Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit bei PARP-naiven, PARP-sensitiven Tumoren, was die Pläne von Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland, unterstützt, dieses Prüfpräparat in verschiedenen Kombinationen weiterzuentwickeln. Die kürzlich eröffnete Studie DDRiver 501 (NCT06421935) wird M9466 in Kombination mit Tuvusertib bei soliden Tumoren mit relevanten Mutationen und/oder vorheriger PARP-Inhibitor-Exposition untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf kastrationsresistentem Prostata- und Eierstockkrebs liegt.

Das klinische Entwicklungsprogramm baut auf der Expertise des Unternehmens bei Krebserkrankungen des Urogenitalsystems und des Magen-Darm-Trakts auf und zielt darauf ab, die Liste der Indikationen über die Tumore hinaus zu erweitern, die sich als empfindlich gegenüber PARP-Inhibitoren der ersten Generation erwiesen haben. Innovation bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten Das Unternehmen hat eine eigene Technologieplattform zur Herstellung von ADCs auf Exatecan-Basis entwickelt, von denen M9140 als erstes in die klinische Entwicklung geht. M9140 verwendet einen Antikörper, der spezifisch für CEACAM5 ist, das in mehreren Tumorarten stark exprimiert wird, und eine Exatecan-Nutzlast, die durch einen ß-Glucuronid-Linker verbunden ist, der in Tumoren spezifisch gespalten wird und den zytotoxischen Wirkstoff in die Zellen freisetzt.

In der präklinischen Forschung hat M9140 eine hohe Bystander-Aktivität gezeigt, da das in den Zieltumorzellen freigesetzte Exatecan diese Zellen abtöten und auch die Zellmembran durchdringen kann, um den Zelltod in benachbarten Zellen einzuleiten. Erste Daten aus der klinischen Studie PROCEADE-CRC-01, die auf der ASCO-Jahrestagung 2024 vorgestellt wurden, zeigen eine ermutigende klinische Aktivität und ein überschaubares und vorhersehbares Sicherheitsprofil für M9140 in dieser Patientengruppe. Nach Abschluss des laufenden Teils zur Dosisoptimierung plant das Unternehmen, Kombinationen bei Darmkrebs mit Standardtherapeutika mit alternativen Zeitplanoptionen zu prüfen.

Eine Korbstudie, deren Start für Anfang 2025 geplant ist, wird die Monotherapie mit M9140 bei Tumoren mit hoher CEACAM5-Expression weiter untersuchen, wobei das Potenzial für weitere Untersuchungen in verschiedenen Kombinationen besteht. M3554 ist das nächste ADC, das auf der Plattform des Unternehmens basiert und eine Exatecan-Nutzlast mit einem Anti-GD2-Antikörper verbindet. Dieser potenziell erste ADC seiner Klasse wird im Laufe des Jahres 2024 seine erste Studie am Menschen beginnen.

M3554 wird bei Patienten mit soliden Tumoren mit hoher GD2-Prävalenz wie dem Neuroblastom, bei dem GD2 als Ziel für einen nackten Antikörper validiert wurde, sowie bei Weichteilsarkomen, Glioblastomen und Osteosarkomen untersucht werden. ADCs sind eine von mehreren Modalitäten, die in der präklinischen Forschung untersucht werden. Durch die Maximierung der Exatecan-Plattform, die Bereitstellung von Zytotoxinen der nächsten Generation und zielgerichteten Nutzlasten, die Ausweitung auf neuartige Antigene und die Entdeckung von Immunagonisten-ADCs rechnet das Unternehmen in den nächsten Jahren mit einer Erweiterung des organischen klinischen ADC-Portfolios.