Bristol Myers Squibb gab bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung für KRAZATI® (Adagrasib) in Kombination mit Cetuximab als gezielte Behandlungsoption für erwachsene Patienten mit KRASG12C-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) gemäß einem von der FDA zugelassenen Test erteilt hat, die zuvor mit einer Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapie behandelt wurden. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Ergebnisse der objektiven Ansprechrate (ORR) und der Dauer des Ansprechens (DOR) zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung eines klinischen Nutzens in einer bestätigenden Studie abhängig gemacht werden.
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen von Kohorten der offenen Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1, in der KRAZATI (600 mg Tabletten, zweimal täglich oral verabreicht) in Kombination mit Cetuximab bei 94 Patienten mit stark vorbehandeltem CRC mit einer KRASG12C-Mutation untersucht wurde. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer bestätigten ORR von 34% (n=94, 95% CI: 25-45) für KRAZATI in Kombination mit Cetuximab, wobei es sich ausschließlich um partielle Reaktionen handelte. Die mediane DOR, einer der sekundären Endpunkte, betrug 5,8 Monate (95% CI: 4,2-7,6).
Die derzeitigen späten Standardbehandlungsoptionen führen zu begrenzten Ansprechraten (ORR 1-6%) nach dem Fortschreiten einer Chemotherapie ± VEGF/VEGFR-Inhibitoren. Für KRAZATI gelten die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Gastrointestinale Nebenwirkungen einschließlich Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, QTc-Intervall-Verlängerung, Hepatotoxizität und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Im Jahr 2022 gewährte die FDA den Status eines Therapiedurchbruchs für KRAZATI in Kombination mit Cetuximab für Patienten mit KRASG12C-mutiertem fortgeschrittenem CRC, deren Krebs nach einer früheren Behandlung mit bestimmten Chemotherapien und einer Anti-VEGF-Therapie fortgeschritten ist.
KRAZATI ist ein irreversibler Inhibitor von KRASG12C mit einer langen Halbwertszeit (23 Stunden), einer dosisabhängigen Pharmakokinetik (PK) und einer Penetration in das zentrale Nervensystem (ZNS), was in Kombination mit Cetuximab die Hemmung der KRAS-abhängigen Signalübertragung verstärken oder die adaptive Rückkopplung überwinden könnte. Das Unternehmen ist eine Partnerschaft mit QIAGEN eingegangen, um ein gewebebasiertes Begleitdiagnostikum (CDx) für KRAZATI zu entwickeln, das jetzt verfügbar ist. KRAZATI ist ein eingetragenes Warenzeichen von Mirati Therapeutics Inc., einem Unternehmen von Bristol Myers Squibb.
KRYSTAL-1 ist eine offene, multizentrische Phase-1/2-Studie mit mehreren Expansionskohorten zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von KRAZATI bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs (CRC), die eine KRASG12C-Mutation aufweisen. Der primäre Endpunkt für die Phase-2-Kohorte der KRYSTAL-1-Studie war die objektive Ansprechrate (ORR). Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Dauer des Ansprechens (DOR).
Die KRYSTAL-1-Studie wurde von Mirati Therapeutics Inc. finanziert, einem Unternehmen von Bristol Myers Squibb.